Strahlentherapie + Metronidazol vs. Strahlentherapie allein zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs in Uganda

Methoden Eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Metronidazol als Zusatz zur Strahlentherapie im Vergleich zur Strahlentherapie allein bei der Behandlung von anämischen Patienten mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs, gemessen am klinischen Ansprechen, zu bestimmen.

Die Randomisierungseinheit war eine Frau mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium IIIB bis IVB und einem Hämoglobinspiegel von 12 g/dl oder weniger. Diejenigen, die in die Studie einwilligten, wurden aufgenommen und randomisiert entweder in die Arme mit Strahlentherapie und Metronidazol (RT+MX) oder in die Arme mit Strahlentherapie und Placebo (RT) eingeteilt.

Die Studie wurde sowohl in der Abteilung für Strahlentherapie als auch in der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie des Krankenhauses Mulago, Kampala, Uganda, durchgeführt.

Frauen, die für die Aufnahme in die Studie in Frage kamen, waren diejenigen mit Gebärmutterhalskrebs, die ein histologisch nachgewiesenes Stadium IIB bis IVB aufwiesen, für eine Strahlentherapie geeignet waren und einen Hb-Wert von 12 g/dl oder weniger hatten. Frauen, die eine Metronidazol-Behandlung aus anderen Gründen als einer Strahlensensibilisierung einnahmen, und Frauen mit einer Vorgeschichte von Neuropathie oder mit Überempfindlichkeit gegenüber Metronidazol wurden ausgeschlossen.

Ein Randomisierungscode wurde von einem unabhängigen Statistiker generiert, der weder an der Studie teilgenommen noch das Studienzentrum besucht hat. Der Randomisierungscode wurde dann in einen undurchsichtigen und versiegelten Umschlag gesteckt und eine Kopie an den Apotheker im Studienzentrum geschickt, damit er wusste, was er für jeden Studienteilnehmer in jeden Umschlag legen sollte. Die Umschläge wurden von dem Studienapotheker aufbewahrt, der die Medikamente ausgab. Der Kodex sollte gebrochen werden, wenn der leitende Prüfarzt der Ansicht war, dass die verblindete Behandlung für den Patienten schädlich war, entweder wegen der Nebenwirkungen oder wegen fehlender Reaktion. In diesem Fall würde er dringend das Datensicherheits- und Überprüfungsgremium benachrichtigen, um den Kodex zu brechen Code für diesen bestimmten Patienten.

Die Gesamtzahl der Studienteilnehmer betrug 40. Im Hinblick auf die Notwendigkeit einer gleichen Anzahl an gleich beabstandeten Punkten in der Sequenz der Studie wurden zufällig permutierte Blöcke von jeweils vier Patienten verwendet. Buchstabe A wurde für Strahlentherapie und Metronidazol (RT+MX) und B für Strahlentherapie allein (RT) verwendet. Die Blöcke waren wie folgt:

AABB – Block Nr. 1 ABBA – Block Nr. 2 BBAA – Block Nr. 3 ABAB – Block Nr. 4 BAAB – Block Nr. 5 BABA – Block Nr. 6 Die Behandlungsmodalitäten umfassten die Verabreichung einer Strahlentherapie plus die Verabreichung von Metronidazol oder Paracetamol. Die Verabreichung der Strahlentherapie erfolgte in zwei Phasen unter Verwendung von Teletherapie und Brachytherapie. Die erste Phase war eine Teletherapie über parallel gegenüberliegende Portale (die Hälfte der Dosis in antero-posteriorer und die andere Hälfte in postero-anteriorer Richtung) von einer Co-60-Strahlungsquelle, wobei eine Gesamtdosis von 50 Gy in 25 Fraktionen verabreicht wurde 2 Gy/Tag (Montag bis Freitag und Wochenendruhe) für fünf Wochen. Die Patienten erhielten dann eine Pause von 1-4 Wochen, bevor sie die zweite Behandlungsphase erhielten. Die zweite Phase war eine Brachytherapie aus einer Cs-137-Quelle, wobei eine Einzeldosis von 30 Gy an Punkt A mit einer Rate von 2,55 Gy/Stunde für 7 Stunden und 50 Minuten über ein Uterus-Tandem und zwei Vaginal-Ovoide verabreicht wurde. Im Falle einer schweren Vaginalstenose während der ersten Phase würde ein zylindrischer Applikator verwendet werden.

Die Teilnehmer des Studienarms erhielten 1 g (zwei Zäpfchen) Metronidazol pro Rektum 30 Minuten vor der Strahlentherapie für jede zweite Strahlentherapiesitzung und es wurde an den beiden Ruhetagen Samstag und Sonntag weggelassen. Die Teilnehmer des Kontrollarms erhielten an ähnlichen Tagen 500 mg (zwei Zäpfchen) Paracetamol als Placebo. Die Studie wurde tagsüber durchgeführt.

Die Metronidazol- und Paracetamol-Zäpfchen sahen in Farbe, Geruch und Form identisch aus. Obwohl die Verpackung ähnlich war, hatte sie unterschiedliche Etiketten. Sie wurden daher gebrauchsfertig und aus der Verpackung heraus abgegeben, und jeder Patient erhielt zwei Zäpfchen in einer Sitzung.

Die subjektive Bewertung der klinischen Symptomreaktion bei den Studienpatienten erfolgte täglich nach dem Einstufungssystem der Strahlentherapieabteilung von Mulago für das Ansprechen auf Krebs (Kigula-Mugambe 2001). Die Reaktion wurde wie folgt in 4 Stufen eingeteilt; Grad 1: Vollständiges Ansprechen (kein klinisch sichtbarer Tumor und alle Symptome und Anzeichen sind abgeklungen) Grad 2: Teilweises Ansprechen (mindestens 50 % der Symptome und Anzeichen sind abgeklungen) Grad 3: Kein Ansprechen (Symptome und Anzeichen haben sich nicht verändert) Behandlung) Grad 4: Krankheitsprogression unter Behandlung (Symptome und Anzeichen am Ende der Behandlung schlimmer als zu Beginn der Behandlung) Die Messung der Tumorregression erfolgte durch eine transabdominale Echtzeit-B-Mode-Ultraschalluntersuchung, die sowohl zu Beginn als auch durchgeführt wurde Das Ende der Teletherapie. Ziel war es, den breitesten Querdurchmesser, die Dicke und Länge des Zervixtumors zu messen. Das Tumorvolumen wurde dann vom Ultraschallgerät berechnet. Die Patienten mussten eine volle Harnblase haben, bevor Ultraschall gemacht wurde. Die lokale Tumorreaktion wurde unter Verwendung der nachstehenden Formel gemessen. Lokale Tumorreaktion = {(Volumen A – Volumen B)/Volumen A} × 100 %, wobei A das Tumorvolumen zu Beginn der Behandlung und B das Tumorvolumen nach dem Verlauf der Teletherapie war .

Komplikationen wurden subjektiv unter Verwendung des französisch-italienischen (Fl) Glossars für Strahlentherapie-Komplikationen vom März 1990 wie folgt bewertet:

Grad 0: Keine Komplikationen. Grad 1: Leichte Komplikationen (geringfügige Symptome/Anzeichen, die keine Behandlung erfordern oder eine einfache ambulante Behandlung erfordern) Grad 2; Moderate Komplikationen (diese erfordern einen Krankenhausaufenthalt, jedoch ohne Behandlungspause).

Grad 3: Schwere Komplikation (belastende Komplikationen, die zu einem Behandlungsabbruch und/oder lebensbedrohlichen Morbidität führen, z. Fistelbildung) Grad 4: Komplikationen, die zum Tode/tödlichen führen