Radioterapia + metronidazolo vs radioterapia da sola per migliorare i risultati del trattamento nel carcinoma cervicale avanzato in Uganda

Metodi È stato utilizzato uno studio in doppio cieco controllato con placebo per determinare l'efficacia e la sicurezza del metronidazolo in aggiunta alla radioterapia rispetto alla sola radioterapia per il trattamento di pazienti anemici con carcinoma avanzato della cervice, misurata dalla risposta clinica.

L'unità di randomizzazione era una donna con cancro della cervice da stadio IIIB a IVB e livello di emoglobina di 12 g/dl o inferiore. Coloro che hanno acconsentito allo studio sono stati arruolati e randomizzati nei bracci radioterapia e metronidazolo (RT+MX) o radioterapia e placebo (RT).

Lo studio è stato condotto sia nel Dipartimento di Radioterapia che nel Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell'ospedale Mulago, Kampala, Uganda.

Le donne eleggibili per l'inclusione nello studio erano quelle con cancro della cervice con stadio istologicamente dimostrato da IIB a IVB, idonee per la radioterapia e un Hb di 12 g/dl o inferiore. Sono state escluse le donne che assumevano il trattamento con metronidazolo per altri motivi diversi dalla radiosensibilizzazione e quelle con una storia di neuropatia o con ipersensibilità al metronidazolo.

Un codice di randomizzazione è stato generato da uno statistico indipendente che non ha partecipato allo studio né ha visitato il sito dello studio. Il codice di randomizzazione è stato quindi inserito in una busta opaca e sigillata e inviata in copia al farmacista del centro studi in modo che sapesse cosa mettere in ogni busta per i partecipanti allo studio. Le buste sono state conservate dal farmacista dello studio che ha dispensato i farmaci. Il codice doveva essere infranto quando il ricercatore principale riteneva che il trattamento in cieco fosse dannoso per il paziente, a causa degli effetti collaterali o della mancata risposta, nel qual caso avrebbe informato urgentemente il comitato per la sicurezza e la revisione dei dati al fine di violare il codice codice per quel particolare paziente.

Il numero totale di partecipanti allo studio era 40. In considerazione della necessità di numeri uguali in punti equidistanti nella sequenza dello studio, sono stati utilizzati blocchi permutati casuali di quattro pazienti ciascuno. La lettera A è stata utilizzata per Radioterapia e metronidazolo (RT+MX) e B per l'assegnazione della sola radioterapia (RT). I blocchi erano i seguenti:

AABB - blocco numero 1 ABBA - blocco numero 2 BBAA - blocco numero 3 ABAB - blocco numero 4 BAAB - blocco numero 5 BABA - blocco numero 6 Le modalità di trattamento includevano la somministrazione di radioterapia più la somministrazione di metronidazolo o paracetamolo. La somministrazione della radioterapia è avvenuta in due fasi utilizzando la teleterapia e la brachiterapia. La prima fase è stata la teleterapia tramite portali paralleli opposti (metà dose in direzione antero-posteriore e l'altra metà in direzione postero-anteriore) da sorgente di radiazioni Co-60, con una dose totale di 50 Gy somministrata in 25 frazioni di 2 Gy/giorno (dal lunedì al venerdì e riposo nel fine settimana) per cinque settimane. Ai pazienti è stata quindi concessa una pausa di 1-4 settimane prima di iniziare la seconda fase del trattamento. La seconda fase è stata la brachiterapia da una fonte di Cs-137, in cui una singola dose di 30 Gy è stata erogata al punto A a una velocità di 2,55 Gy/ora per 7 ore e 50 minuti, tramite un tandem uterino e due ovoidi vaginali. In caso di grave stenosi vaginale durante la prima fase, verrebbe utilizzato un applicatore cilindrico.

I partecipanti al braccio dello studio hanno ricevuto 1 gm (due supposte) di metronidazolo per retto 30 minuti prima della radioterapia per ogni altra sessione di radioterapia ed è stato omesso nei due giorni di riposo di sabato e domenica. I partecipanti al braccio di controllo hanno ricevuto 500 mg (due supposte) di paracetamolo come placebo in giorni simili. Lo studio è stato condotto durante il giorno.

Le supposte di metronidazolo e paracetamolo sembravano identiche per colore, odore e forma. Sebbene la confezione fosse simile, aveva etichette diverse. Sono stati quindi dispensati quando erano pronti per l'uso e fuori dalla confezione e ogni paziente ha ricevuto due supposte in una sessione.

La valutazione soggettiva della risposta dei sintomi clinici tra i pazienti dello studio è stata effettuata ogni giorno sul sistema di classificazione del dipartimento di radioterapia Mulago per la risposta al cancro (Kigula-Mugambe 2001). La risposta è stata classificata in 4 gradi come segue; Grado 1: risposta completa (nessun tumore osservato clinicamente e tutti i sintomi e i segni sono scomparsi) Grado 2: risposta parziale (almeno il 50% dei sintomi e dei segni è scomparso) Grado 3: nessuna risposta (i sintomi e i segni non sono cambiati con trattamento) Grado 4: progressione della malattia con il trattamento (sintomi e segni alla fine del trattamento peggiori rispetto all'inizio del trattamento) La misurazione della regressione del tumore è stata effettuata mediante un'ecografia transaddominale in tempo reale B-mode che era sia all'inizio che la fine della teleterapia. Aveva lo scopo di misurare il diametro trasversale più ampio, lo spessore e la lunghezza del tumore cervicale. Il volume del tumore è stato quindi calcolato dalla macchina ad ultrasuoni. I pazienti dovevano avere una vescica urinaria piena prima di eseguire l'ecografia. La risposta del tumore locale è stata misurata utilizzando la formula seguente Risposta del tumore locale = {(Volume A - Volume B)/Volume A} X 100% Dove A era il volume del tumore all'inizio del trattamento e B era il volume del tumore dopo il ciclo di teleterapia .

Le complicanze sono state valutate soggettivamente utilizzando il glossario franco-italiano (Fl) per le complicanze da radioterapia del marzo 1990 come segue:

Grado 0: nessuna complicazione. Grado 1: complicazioni lievi (sintomi/segni minori che non richiedono trattamento o che richiedono un semplice trattamento ambulatoriale) Grado 2; Complicanze moderate (richiedono il ricovero in ospedale ma senza interruzione del trattamento).

Grado 3: complicanze gravi (complicanze dolorose che portano a un'interruzione del trattamento e/o morbilità potenzialmente letale, ad es. formazione di fistole) Grado 4: complicazioni che portano alla morte/fatali