Radioterapia + metronidazol versus radioterapia isolada para melhorar os resultados do tratamento em câncer cervical avançado em Uganda

Métodos Um estudo duplo-cego controlado por placebo foi usado para determinar a eficácia e segurança do metronidazol como adjuvante à radioterapia em comparação com a radioterapia isolada para o tratamento de pacientes anêmicos com câncer avançado do colo do útero, conforme medido pela resposta clínica.

A unidade de randomização foi uma mulher com câncer de colo do útero de estágio IIIB a IVB e nível de hemoglobina de 12g/dl ou menos. Os que consentiram no estudo foram inscritos e randomizados para os braços de radioterapia e metronidazol (RT+MX) ou radioterapia e placebo (RT).

O estudo foi realizado no Departamento de Radioterapia e no Departamento de Obstetrícia e Ginecologia do hospital Mulago, Kampala, Uganda.

As mulheres elegíveis para inclusão no estudo eram aquelas com câncer de colo do útero que apresentavam estágio IIB a IVB comprovado histologicamente, aptas para radioterapia e Hb de 12g/dl ou menos. Foram excluídas mulheres em tratamento com metronidazol por outras razões que não a radiossensibilização e aquelas com história de neuropatia ou hipersensibilidade ao metronidazol.

Um código de randomização foi gerado por um estatístico independente que não participou do estudo nem visitou o local do estudo. O código de randomização foi então colocado em um envelope opaco e lacrado e enviado uma cópia ao farmacêutico do centro de estudo para que ele soubesse o que colocar em cada envelope para os participantes do estudo. Os envelopes foram guardados pelo farmacêutico do estudo que dispensou os medicamentos. O código deveria ser quebrado quando o investigador principal sentisse que o tratamento cego era prejudicial ao paciente, seja por causa dos efeitos colaterais ou por falta de resposta, caso em que ele notificaria com urgência o comitê de segurança e revisão de dados com o objetivo de quebrar o código código para aquele paciente em particular.

O número total de participantes do estudo foi de 40. Tendo em vista a necessidade de números iguais em pontos igualmente espaçados na sequência do estudo, foram utilizados blocos aleatórios permutados de quatro pacientes cada. A letra A foi usada para radioterapia e metronidazol (RT+MX) e B para radioterapia isolada (RT). Os blocos foram os seguintes:

AABB - bloco número 1 ABBA - bloco número 2 BBAA - bloco número 3 ABAB - bloco número 4 BAAB - bloco número 5 BABA - bloco número 6 As modalidades de tratamento incluíram administração de radioterapia mais Metronidazol ou administração de paracetamol. A administração da radioterapia ocorreu em duas fases, utilizando teleterapia e braquiterapia. A primeira fase foi a teleterapia por portais paralelos opostos (metade da dose na direção ântero-posterior e a outra metade na direção póstero-anterior) a partir da fonte de radiação Co-60, com dose total de 50 Gy administrada em 25 frações de 2 Gy/dia (segunda a sexta e descanso de fim de semana) por cinco semanas. Os pacientes receberam uma pausa de 1-4 semanas antes de começar a segunda fase do tratamento. A segunda fase foi a braquiterapia a partir de uma fonte de Cs-137, na qual uma dose única de 30Gy foi administrada no ponto A a uma taxa de 2,55 Gy/hora por 7 horas e 50 minutos, por meio de um tandem uterino e dois ovóides vaginais. Em caso de estenose vaginal grave durante a primeira fase, um aplicador cilíndrico seria usado.

Os participantes do braço do estudo receberam 1gm (dois supositórios) de metronidazol por via retal 30 minutos antes da radioterapia para cada sessão de radioterapia alternada e foi omitido nos dois dias de descanso de sábado e domingo. Os participantes do braço de controle receberam 500mg (dois supositórios) de paracetamol como placebo em dias semelhantes. O estudo foi conduzido durante o dia.

Os supositórios de metronidazol e paracetamol pareciam idênticos em cor, cheiro e forma. Embora a embalagem fosse semelhante, tinha rótulos diferentes. Eles foram, portanto, dispensados ​​quando prontos para uso e fora da embalagem e cada paciente recebeu dois supositórios por sessão.

A avaliação subjetiva da resposta dos sintomas clínicos entre os pacientes do estudo foi feita todos os dias no sistema de classificação do departamento de radioterapia de Mulago para resposta ao câncer (Kigula-Mugambe 2001). A resposta foi graduada em 4 graus como segue; Grau 1: Resposta completa (nenhum tumor observado clinicamente e todos os sinais e sintomas desapareceram) Grau 2: Resposta parcial (pelo menos 50% dos sintomas e sinais desapareceram) Grau 3: Sem resposta (sintomas e sinais não mudaram com tratamento) Grau 4: Progressão da doença com o tratamento (sintomas e sinais no final do tratamento piores do que no início do tratamento) A medição da regressão do tumor foi feita por uma ultrassonografia transabdominal em modo B em tempo real o fim da teleterapia. O objetivo era medir o diâmetro transversal mais largo, a espessura e o comprimento do tumor cervical. O volume do tumor foi então calculado pela máquina de ultrassom. Os pacientes precisavam estar com a bexiga urinária cheia antes da realização do ultrassom. A resposta local do tumor foi medida usando a fórmula abaixo Resposta local do tumor = {(Volume A - Volume B)/Volume A} X 100% Onde A era o volume do tumor no início do tratamento e B era o volume do tumor após o curso da teleterapia .

As complicações foram avaliadas subjetivamente usando o glossário franco-italiano (Fl) para complicações de radioterapia de março de 1990 da seguinte forma:

Grau 0: Sem complicação. Grau 1: Complicações leves (sintomas/sinais menores que não requerem tratamento ou requerem tratamento ambulatorial simples) Grau 2; Complicações moderadas (requer hospitalização, mas sem interrupção do tratamento).

Grau 3: Complicação grave (complicações angustiantes que levam à interrupção do tratamento e/ou morbidade com risco de vida, por ex. formação de fístula) Grau 4: Complicações que levam à morte/fatal