Radioterapia + metronidazol vs sama radioterapia w poprawie wyników leczenia zaawansowanego raka szyjki macicy w Ugandzie

Metody W celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa metronidazolu jako dodatku do radioterapii w porównaniu z samą radioterapią w leczeniu pacjentek z niedokrwistością i zaawansowanym rakiem szyjki macicy mierzoną odpowiedzią kliniczną zastosowano badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Jednostką randomizacji była kobieta z rakiem szyjki macicy w stopniu zaawansowania od IIIB do IVB i stężeniem hemoglobiny poniżej 12 g/dl. Osoby, które wyraziły zgodę na badanie, zostały włączone i losowo przydzielone do grupy otrzymującej radioterapię i metronidazol (RT+MX) lub radioterapię i placebo (RT).

Badanie przeprowadzono zarówno na Oddziale Radioterapii, jak i Oddziale Położnictwa i Ginekologii szpitala Mulago w Kampali w Ugandzie.

Kobiety kwalifikujące się do włączenia do badania to kobiety z rakiem szyjki macicy, u których histologicznie potwierdzono stopień zaawansowania od IIB do IVB, nadające się do radioterapii i stężenie Hb wynoszące 12 g/dl lub mniej. Wykluczono kobiety leczone metronidazolem z innych powodów niż uczulenie na promieniowanie oraz kobiety z neuropatią w wywiadzie lub z nadwrażliwością na metronidazol.

Kod randomizacji został wygenerowany przez niezależnego statystyka, który nie brał udziału w badaniu ani nie odwiedzał miejsca badania. Kod randomizacji został następnie umieszczony w nieprzezroczystej i zapieczętowanej kopercie i wysłany do farmaceuty w ośrodku badawczym, aby wiedział, co umieścić w każdej kopercie dla uczestników badania. Koperty były przechowywane przez farmaceutę, który wydał leki. Kod miał zostać złamany, gdy główny badacz uznał, że zaślepione leczenie było szkodliwe dla pacjenta, albo z powodu skutków ubocznych, albo braku odpowiedzi, w którym to przypadku niezwłocznie powiadomiłby komisję ds. kod dla tego konkretnego pacjenta.

Łączna liczba uczestników badania wyniosła 40 osób. Ze względu na potrzebę równych liczb w jednakowo rozmieszczonych punktach w sekwencji badania zastosowano losowe permutowane bloki po czterech pacjentów. Litera A została użyta do przypisania radioterapii i metronidazolu (RT+MX), a B do samej radioterapii (RT). Bloki były następujące:

AABB – blok nr 1 ABBA – blok nr 2 BBAA – blok nr 3 ABAB – blok nr 4 BAAB – blok nr 5 BABA – blok nr 6 Metody leczenia obejmowały podawanie radioterapii plus podanie metronidazolu lub paracetamolu. Podawanie radioterapii przebiegało w dwóch fazach z wykorzystaniem teleterapii i brachyterapii. Pierwszą fazą była teleterapia przez równoległe przeciwstawne portale (połowa dawki w kierunku przednio-tylnym i druga połowa w kierunku tylno-przednim) ze źródła promieniowania Co-60, z całkowitą dawką 50 Gy podaną w 25 frakcjach 2 Gy/dzień (od poniedziałku do piątku i weekendowy odpoczynek) przez pięć tygodni. Następnie pacjentom dano 1-4 tygodniową przerwę przed przystąpieniem do drugiej fazy leczenia. Drugą fazą była brachyterapia ze źródła Cs-137, polegająca na podaniu pojedynczej dawki 30 Gy do punktu A z szybkością 2,55 Gy/h przez 7 godzin i 50 minut przez maciczny Tandem i dwa jajowate dopochwowe. W przypadku ciężkiego zwężenia pochwy w pierwszej fazie, stosuje się aplikator cylindryczny.

Uczestnicy grupy badawczej otrzymywali 1 g (dwa czopki) metronidazolu doodbytniczo na 30 minut przed radioterapią co drugą sesję radioterapii i pominięto go w dwóch dniach odpoczynku w sobotę i niedzielę. Uczestnicy ramienia kontrolnego otrzymywali 500 mg (dwa czopki) paracetamolu jako placebo w podobne dni. Badanie przeprowadzono w porze dziennej.

Czopki metronidazolu i paracetamolu wyglądały identycznie pod względem koloru, zapachu i kształtu. Chociaż opakowanie było podobne, miało różne etykiety. W związku z tym były one wydawane, gdy były gotowe do użycia i wyjęte z opakowania, a każdy pacjent otrzymał dwa czopki w sesji.

Subiektywna ocena klinicznej odpowiedzi na objawy wśród pacjentów biorących udział w badaniu była dokonywana codziennie w systemie oceny odpowiedzi na raka na oddziale radioterapii Mulago (Kigula-Mugambe 2001). Odpowiedź oceniono na 4 stopnie w następujący sposób; Stopień 1: Całkowita odpowiedź (klinicznie nie widać guza, a wszystkie objawy podmiotowe i podmiotowe ustąpiły) Stopień 2: Częściowa odpowiedź (co najmniej 50% objawów ustąpiło) Stopień 3: Brak odpowiedzi (objawy podmiotowe i przedmiotowe nie zmieniły się wraz z stopnia 4: Progresja choroby wraz z leczeniem (objawy podmiotowe i przedmiotowe na końcu leczenia gorsze niż na początku) Pomiaru regresji guza dokonano za pomocą przezbrzusznego badania ultrasonograficznego w czasie rzeczywistym w trybie B, które było zarówno na początku, jak i koniec teleterapii. Miało ono na celu pomiar najszerszej średnicy poprzecznej, grubości i długości guza szyjki macicy. Objętość guza została następnie obliczona przez aparat ultrasonograficzny. Pacjenci musieli mieć pełny pęcherz moczowy przed wykonaniem USG. Miejscową odpowiedź guza mierzono za pomocą poniższego wzoru Miejscową odpowiedź guza = {(objętość A - objętość B)/objętość A} X 100% gdzie A to objętość guza na początku leczenia, a B to objętość guza po przebiegu teleterapii .

Powikłania zostały subiektywnie ocenione przy użyciu francusko-włoskiego (Fl) glosariusza dotyczącego powikłań radioterapii z marca 1990 r. w następujący sposób:

Stopień 0: Brak komplikacji. Stopień 1: Łagodne powikłania (niewielkie objawy/objawy niewymagające leczenia lub wymagające prostego leczenia ambulatoryjnego) Stopień 2; Powikłania umiarkowane (wymagają hospitalizacji, ale bez przerwy w leczeniu).

Stopień 3: Ciężkie powikłanie (dokuczliwe powikłania prowadzące do przerwania leczenia i/lub zagrażające życiu zachorowania, np. przetoki) Stopień 4: Powikłania prowadzące do zgonu/śmierci