Radioterapie + metronidazol vs samotná radioterapie ve zlepšení výsledků léčby u pokročilého karcinomu děložního čípku v Ugandě

Metody Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla použita ke stanovení účinnosti a bezpečnosti metronidazolu jako doplňku k radioterapii ve srovnání se samotnou radioterapií pro léčbu anemických pacientek s pokročilým karcinomem děložního čípku, měřeno klinickou odpovědí.

Jednotkou randomizace byla žena s karcinomem děložního čípku od stadia IIIB do IVB a hladinou hemoglobinu 12 g/dl nebo méně. Ti, kteří souhlasili se studií, byli zařazeni a randomizováni buď do ramene radioterapie a metronidazolu (RT+MX), nebo do ramene radioterapie a placeba (RT).

Studie byla provedena jak na oddělení radioterapie, tak na oddělení porodnictví a gynekologie nemocnice Mulago, Kampala, Uganda.

Ženy způsobilé pro zařazení do studie byly ty s rakovinou děložního čípku, které měly histologicky prokázané stadium IIB až IVB, vhodné pro radioterapii a Hb 12 g/dl nebo méně. Ženy užívající metronidazol z jiných důvodů než radiosenzibilizace a ženy s neuropatií v anamnéze nebo s přecitlivělostí na metronidazol byly vyloučeny.

Randomizační kód vygeneroval nezávislý statistik, který se studie neúčastnil ani nenavštívil místo studie. Randomizační kód byl poté vložen do neprůhledné a zalepené obálky a jeho kopie byla zaslána lékárníkovi ve studijním centru, aby věděl, co má do každé obálky vložit pro účastníky studie. Obálky si ponechal lékárník studie, který léky vydal. Kód měl být porušen, když se hlavní zkoušející domníval, že zaslepená léčba je pro pacienta škodlivá, ať už kvůli vedlejším účinkům nebo nereagování, a v takovém případě by to naléhavě informoval výbor pro bezpečnost a kontrolu údajů s cílem porušit kód pro konkrétního pacienta.

Celkový počet účastníků studie byl 40. S ohledem na potřebu stejného počtu ve stejně rozmístěných bodech v sekvenci studie byly použity náhodné permutované bloky po čtyřech pacientech. Písmeno A bylo použito pro radioterapii a metronidazol (RT+MX) a B pro přiřazení samotné radioterapie (RT). Bloky byly následující:

AABB - blok číslo 1 ABBA- číslo bloku 2 BBAA - číslo bloku 3 ABAB - číslo bloku 4 BAAB - číslo bloku 5 BABA - blok číslo 6 Léčebné modality zahrnovaly podávání radioterapie plus podávání metronidazolu nebo paracetamolu. Aplikace radioterapie byla dvoufázová s využitím teleterapie a brachyterapie. První fází byla teleterapie přes paralelně protilehlé portály (polovina dávky v předozadním směru a druhá polovina v zadním směru) ze zdroje záření Co-60, s celkovou dávkou 50 Gy podávanou ve 25 frakcích 2 Gy/den (pondělí až pátek a víkendový odpočinek) po dobu pěti týdnů. Pacienti pak dostali přestávku 1-4 týdny, než dostali druhou fázi léčby. Druhou fází byla brachyterapie ze zdroje Cs-137, kdy byla do bodu A aplikována jedna dávka 30 Gy rychlostí 2,55 Gy/h po dobu 7 hodin a 50 minut prostřednictvím děložního Tandemu a dvou vaginálních vajíček. V případě těžké vaginální stenózy během první fáze by byl použit válcový aplikátor.

Účastníci ve skupině studie dostávali 1 g (dva čípky) metronidazolu na konečník 30 minut před radioterapií pro každé další sezení radioterapie a bylo vynecháno ve dvou dnech odpočinku v sobotu a neděli. Účastníci v kontrolní větvi dostávali 500 mg (dva čípky) paracetamolu jako placebo v podobné dny. Studie byla prováděna během dne.

Metronidazolové a paracetamolové čípky vypadaly stejně barvou, vůní a tvarem. Přestože byl obal podobný, měl různé štítky. Byly proto vydány, když byly připraveny k použití a vyjmuty z obalu, a každý pacient dostal během sezení dva čípky.

Subjektivní hodnocení odpovědi klinických symptomů mezi pacienty ve studii bylo prováděno každý den pomocí systému klasifikace odpovědi na rakovinu na oddělení radioterapie Mulago (Kigula-Mugambe 2001). Odpověď byla odstupňována do 4 stupňů následovně; Stupeň 1: Úplná odpověď (klinicky nebyl pozorován žádný nádor a všechny symptomy a příznaky ustoupily) Stupeň 2: Částečná odpověď (alespoň 50 % symptomů a známek odeznělo) Stupeň 3: Žádná odpověď (symptomy a příznaky se nezměnily s léčba) Stupeň 4: Progrese onemocnění s léčbou (symptomy a známky na konci léčby horší než na začátku léčby) Měření regrese nádoru bylo provedeno transabdominálním ultrazvukovým vyšetřením v reálném čase B, které bylo na začátku i na konec teleterapie. Byl zaměřen na měření nejširšího příčného průměru, tloušťky a délky nádoru děložního hrdla. Objem nádoru byl poté vypočítán ultrazvukovým přístrojem. Pacienti potřebovali mít plný močový měchýř před provedením ultrazvuku. Lokální odpověď nádoru byla měřena pomocí vzorce níže Lokální odpověď nádoru = {(objem A - objem B)/objem A} x 100 % kde A byl objem nádoru na začátku léčby a B byl objem nádoru po průběhu teleterapie .

Komplikace byly subjektivně hodnoceny pomocí francouzsko-italského (Fl) glosáře radioterapeutických komplikací z března 1990 takto:

Stupeň 0: Bez komplikací. Stupeň 1: Mírné komplikace (menší symptomy/příznaky nevyžadující léčbu nebo vyžadující jednoduchou ambulantní léčbu) Stupeň 2; Střední komplikace (vyžadují hospitalizaci, ale bez přerušení léčby).

Stupeň 3: Těžká komplikace (znepokojující komplikace, které vedou k přerušení léčby a/nebo život ohrožující morbiditě, např. tvorba píštěle) Stupeň 4: Komplikace vedoucí ke smrti/smrtelné