Étude de bioéquivalence entre SAPHRIS et l'asénapine (ASN)

Nom de la molécule Asénapine Pays de soumission États-Unis

DÉTAILS DU PRODUIT

Formule d'essai

Nom du médicament : Asenapine Sublingual Tablet EQ 10mg base Fabriqué par : Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Formulation de référence

Nom du médicament : comprimés sublinguaux SAPHRIS® (asénapine) Fabriqué par : Schering Corporation, une filiale de Merck & Co., Inc.

ÉTUDIER LE DESIGN

Titre Une étude pharmacocinétique ouverte, randomisée, à deux traitements, multisite, à doses multiples, à l'état d'équilibre, à trois voies, croisée et répliquée de référence pour déterminer la bioéquivalence in vivo entre Asenapine 10 mg comprimé sublingual et SAPHRIS® (asénapine ) Comprimé sublingual de 10 mg

Conception de l'étude Étude croisée à doses multiples, à l'état d'équilibre, à trois voies de référence et répliquée

Type d'étude Pharmacocinétique (PK)

Nombre de sujets 57 randomisés pour compléter 42 sujets

Les comprimés sublinguaux de base du médicament test ou de référence (EQ 10mg) doivent être pris deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir, pendant une période de 7 jours avant le passage pour recevoir le médicament suivant assigné pour une période de 7 jours, suivi d'une période de 7 jours où le troisième médicament attribué sera reçu. Il y aura un total de trois périodes de traitement de 7 jours au cours desquelles chaque sujet recevra le produit à tester dans une période et le produit de référence dans deux autres périodes.

Pour assurer une absorption optimale, les sujets seront invités à placer le comprimé sous la langue et à le laisser se dissoudre complètement. Le comprimé se dissout dans la salive. Les comprimés ne seront pas écrasés, mâchés ou avalés

Hébergement Les sujets seront hébergés à la clinique ou à l'hôpital pendant plusieurs jours au cours de chaque période de traitement et de collecte d'échantillons pharmacocinétiques. Un logement sera prévu pour :

• Jour 1 et Jour 8 ou 15 (confinement de 12 heures)
• Jours 6-7
• Jours 13-14
• Jours 20-21

Les enquêteurs peuvent choisir d'héberger les sujets pendant les jours intermédiaires entre les visites à la clinique d'hospitalisation spécifiées, soit dans la clinique, soit dans un établissement hors site approprié tel qu'un hôtel ou un motel. Des offres de logement peuvent être faites à chaque population de sujets selon le jugement de l'investigateur respectif quant à ce qui est le mieux pour ses patients. Un tel hébergement provisoire ne doit pas être considéré comme des visites d'étude, mais sera proposé à la discrétion de l'investigateur à tous les sujets de sa clinique, à sa discrétion, et simplement pour améliorer l'observance du sujet et tenter de réduire la variabilité.

Les sujets seront confinés pendant au moins 12 heures après la dose initiale de SAPHRIS® (asénapine) ou de comprimés sublinguaux d'asénapine. Les sujets devront rester couchés pendant 6 heures après la dose initiale. Les sujets peuvent se lever brièvement pour se soulager.

Période de lavage Il n'y aura pas de période de lavage

Points temporels d'échantillonnage Des échantillons de sang seront prélevés sur un intervalle de dosage au jour 7, après un échantillonnage préliminaire aux jours 5 et 6 pour confirmer les conditions d'état d'équilibre. Les points de temps d'échantillonnage sont les suivants :

• Jour 5 (1 échantillon)
• Jour 6 (1 échantillon)
• Jour 7 (15 échantillons) 0,0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Régime alimentaire Les sujets jeûneront pendant au moins 8 heures avant et 4 heures après l'administration de la dose du matin du test ou du traitement de référence le jour 7 de chaque période (c'est-à-dire les jours où des échantillons de sang doivent être prélevés pour évaluer le courbe concentration-temps). Tous les repas du jour 7 seront standardisés au cours de l'étude. L'eau peut être autorisée, sauf 1 heure avant et 1 heure après l'administration du médicament, où aucun liquide ne sera autorisé.

Besoins spéciaux

• Les sujets resteront en décubitus dorsal pendant les 6 premières heures après la première dose, même s'ils recevaient auparavant une dose stable de maléate d'asénapine.
• Les sujets seront suffisamment hydratés. Cela peut être réalisé en administrant 240 ml d'eau avant le jeûne nocturne, 240 ml d'eau une heure avant l'administration et en commençant au plus tôt 1 heure après l'administration du médicament, 240 ml d'eau toutes les 2 heures pendant 6 heures après l'administration. Les sujets ne mangeront ni ne boiront pendant 10 minutes après l'administration du médicament.
• Les sujets doivent être correctement informés des éventuels effets indésirables cardiovasculaires dans le formulaire de consentement.

Paramètres de sécurité

• Le nombre de globules blancs (GB) sera surveillé et le traitement par comprimés sublinguaux de maléate d'asénapine sera modifié, si nécessaire, conformément à la mise en garde contre la leucopénie, la neutropénie et l'agranulocytose figurant sur l'étiquette du produit médicamenteux de référence.
• Les sujets nécessitant une modification du traitement par comprimé sublingual de maléate d'asénapine seront retirés de l'étude et bénéficieront de soins médicaux rapides.
• La pression artérielle, la fréquence cardiaque et la température corporelle seront surveillées pendant l'étude et des soins médicaux immédiats seront fournis pour toute anomalie significative.
• Les antécédents médicaux du sujet, les rapports d'examen physique et de laboratoire, ainsi que tous les incidents d'effets indésirables possibles seront signalés.

Analyte(s) pour mesurer l'asénapine dans le plasma

Paramètres pharmacocinétiques

L'ASC0-tau, la Cmax, la Tmax, la Cmin et le % de fluctuation de l'asénapine seront estimés pour chaque sujet et période à l'aide de WinNonlin version 5.2 ou supérieure. Les échantillons de creux prélevés juste avant la dose du matin les jours 5, 6 et 7 de chaque période seront évalués pour démontrer que l'état d'équilibre a été atteint par la dernière dose du matin de chaque période.

Analyses statistiques

Les principaux paramètres pharmacocinétiques (Cmax, AUC0-tau) et Cmin seront transformés en logarithme naturel (ln) avant les analyses statistiques. Tout paramètre ln-transformé où le CV intra-sujet observé pour le produit de référence est d'au moins 30 % (swr ≥ 0,294) sera évalué à l'aide de la méthode de bioéquivalence moyenne échelonnée (SABE). La procédure GLM de SAS sera utilisée pour effectuer les analyses SABE, ainsi que pour estimer le CV intra-sujet pour le produit de référence. Le modèle statistique de la procédure GLM ne contiendra qu'un terme pour Séquence*Site. La statistique de bioéquivalence moyenne à l'échelle linéarisée et la borne de confiance supérieure à 95 % de la statistique seront estimées. Le rapport des moyennes géométriques (T/R) sera également calculé.

Les concentrations plasmatiques à chaque instant, Tmax, % Fluctuation et tout paramètre pharmacocinétique ln-transformé où le CV intra-sujet observé du produit de référence est inférieur à 30 % (swr < 0,294), seront évalués à l'aide de la moyenne (sans échelle) l'approche de bioéquivalence (ABE) sera utilisée. La procédure MIXTE de SAS sera utilisée dans ce cas avec un modèle statistique qui comprend des termes pour Séquence, Site, Séquence*Site, Sujet imbriqué dans Séquence*Site, Période imbriquée dans Site, Traitement et, si nécessaire, Traitement*Site. Une analyse statistique distincte sera effectuée pour déterminer si le terme Traitement*Site est statistiquement significatif (p<0,05) et doit être conservé dans le modèle. Si ce terme n'est pas significatif, il sera supprimé du modèle statistique pour l'évaluation statistique définitive. Le rapport des moyennes géométriques (T/R) et les intervalles de confiance à 90 % pour le rapport, basés sur les moyennes des moindres carrés de l'analyse du paramètre PK transformé en log, seront calculés.

Critères de bioéquivalence La bioéquivalence sera conclue pour les paramètres primaires évalués par SABE si :

• La moyenne géométrique du rapport test-référence se situe dans la plage de 0,800 à 1,250.
• Limite de confiance supérieure à 95 % sur la statistique SABE linéarisée.

La bioéquivalence sera conclue pour les paramètres primaires évalués par ABE si :

L'intervalle de confiance à 90 % sur la moyenne géométrique du rapport test-référence est contenu dans l'intervalle de 0,800 à 1,250.

La fluctuation du produit testé sera évaluée pour la comparabilité avec la fluctuation du produit de référence.

Format de rapport eCTD