Bioækvivalensundersøgelse mellem SAPHRIS og Asenapin (ASN)

Molekylenavn Asenapin Indsendelsesland US

PRODUKTDETALJER

Testformulering

Lægemiddelnavn: Asenapin Sublingual Tablet EQ 10mg base Fremstillet af: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Referenceformulering

Lægemiddelnavn: SAPHRIS® (Asenapin) sublinguale tabletter Fremstillet af: Schering Corporation, et datterselskab af Merck & Co., Inc.

STUDERE DESIGN

Titel En åben-label, randomiseret, to behandlings-, multi-site, multiple doser, steady state, tre-vejs, reference-replikeret crossover, farmakokinetisk undersøgelse for at bestemme in vivo bioækvivalensen mellem Asenapin 10 mg sublingual tablet og SAPHRIS® (asenapin) ) 10 mg sublingual tablet

Studiedesign Multipel-dosis, steady state, tre-vejs reference-replikeret crossover-undersøgelse

Type af undersøgelse farmakokinetik (PK)

Antal forsøgspersoner 57 randomiseret til at fuldføre 42 emner

Doseringstest eller referencelægemiddel (EQ 10mg) base sublinguale tabletter skal tages to gange dagligt, én gang om morgenen og én gang om aftenen, i en periode på 7 dage før krydsning for at modtage det næste lægemiddel tildelt i en periode på 7 dage, efterfulgt af en periode på 7 dage, hvor det tredje tildelte lægemiddel vil blive modtaget. Der vil være i alt tre 7-dages behandlingsperioder, hvor hver forsøgsperson vil modtage testproduktet i én periode og referenceproduktet i to andre perioder.

For at sikre optimal absorption vil forsøgspersonerne blive instrueret i at placere tabletten under tungen og lade den opløses fuldstændigt. Tabletten vil opløses i spyt. Tabletterne vil ikke blive knust, tygget eller synket

Indkvarteringspersoner vil blive anbragt på klinikken eller hospitalet i flere dage i hver periode under behandling og indsamling af farmakokinetiske prøver. Der vil blive stillet bolig til rådighed for:

• Dag 1 og dag 8 eller 15 (12-timers indespærring)
• Dage 6-7
• Dage 13-14
• Dage 20-21

Efterforskere kan vælge at huse forsøgspersoner i de mellemliggende dage mellem specificerede hospitalsbesøg, enten i klinikken eller på et passende off-site facilitet såsom et hotel eller motel. Der kan gives boligtilbud til hver enkelt patientpopulation efter den respektive Investigators vurdering af, hvad der er bedst for hans/hendes patienter. Sådanne midlertidige boliger skal ikke betragtes som studiebesøg, men vil blive tilbudt efter Investigators skøn til alle forsøgspersoner i hans/hendes klinik, efter hans/hendes skøn og blot for at forbedre fagets compliance og forsøge at reducere variabiliteten.

Forsøgspersoner vil være indespærret i mindst 12 timer efter indledende dosering af enten SAPHRIS® (Asenapin) eller Asenapin sublinguale tabletter. Forsøgspersoner skal forblive på ryggen i 6 timer efter den indledende dosis. Forsøgspersoner kan rejse sig kortvarigt for at aflaste sig selv.

Udvaskningsperiode Der vil ikke være nogen udvaskningsperiode

Prøveudtagningstidspunkter Blodprøver vil blive opsamlet over et doseringsinterval på dag 7, efter foreløbig prøveudtagning på dag 5 og 6 for at bekræfte steady-state-tilstande. Prøveudtagningstidspunkterne er som følger:

• Dag 5 (1 prøve)
• Dag 6 (1 prøve)
• Dag 7 (15 prøver) 0,0 (før-dosis), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Diætplanforsøgspersoner vil faste i mindst 8 timer før og 4 timer efter administrationen af ​​morgendosis af testen eller referencebehandlingen på dag 7 i hver periode (dvs. de dage, hvor blodprøverne skal tages for at vurdere koncentration-tid kurve). Alle måltider på dag 7 vil blive standardiseret under undersøgelsen. Vand kan tillades, undtagen 1 time før og 1 time efter lægemiddeladministration, hvor ingen væske er tilladt.

Særlige krav

• Forsøgspersoner vil forblive i liggende stilling i de første 6 timer efter den første dosis, selvom de tidligere har fået en stabil dosis asenapinmaleat.
• Forsøgspersonerne vil være tilstrækkeligt hydrerede. Dette kan opnås ved at administrere 240 ml vand før nattens faste, 240 ml vand en time før dosering, og begyndende tidligst 1 time efter lægemiddeladministration, 240 ml vand hver 2. time i 6 timer efter dosering. Forsøgspersoner vil ikke spise eller drikke i 10 minutter efter lægemiddeladministration.
• Forsøgspersoner skal informeres tilstrækkeligt om mulige kardiovaskulære bivirkninger i samtykkeerklæringen.

Sikkerhedsparametre

• Antallet af hvide blodlegemer (WBC) vil blive overvåget, og behandlingen med asenapinmaleat sublingual tablet vil blive modificeret om nødvendigt i overensstemmelse med advarslen om leukopeni, neutropeni og agranulocytose på mærkningen af ​​det referencelægemiddel.
• Forsøgspersoner, der kræver modifikation af asenapinmaleat-sublingual tabletbehandling, vil blive udeladt af undersøgelsen og forsynes med hurtig lægehjælp.
• Blodtryk, hjertefrekvens og kropstemperatur vil blive overvåget under undersøgelsen, og der ydes øjeblikkelig lægehjælp for eventuelle væsentlige abnormiteter.
• Sygehistorier, fysisk undersøgelse og laboratorierapporter og alle hændelser med mulige bivirkninger vil blive rapporteret.

Analyt(er) til måling af asenapin i plasma

Farmakokinetiske parametre

Asenapin AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin og %Fluktuation vil blive estimeret for hvert individ og hver periode ved brug af WinNonlin version 5.2 eller nyere. Lavprøverne indsamlet lige før morgendosis på dag 5, 6 og 7 i hver periode vil blive evalueret for at påvise, at steady-state er opnået ved den sidste morgendosis i hver periode.

Statistisk analyse

De primære farmakokinetiske parametre (Cmax, AUC0-tau) og Cmin vil være naturligt log-transformeret (ln) forud for statistiske analyser. Enhver ln-transformeret parameter, hvor det observerede intra-individuelle CV for referenceproduktet er mindst 30 % (swr ≥ 0,294), vil blive evalueret ved hjælp af den skalerede gennemsnitlige bioækvivalens (SABE) metode. SAS's GLM-procedure vil blive brugt til at udføre SABE-analyserne samt til at estimere det intra-emne-cv for referenceproduktet. Den statistiske model for GLM-proceduren vil kun indeholde en betegnelse for Sequence*Site. Den lineariserede, skalerede gennemsnitlige bioækvivalensstatistik og den øvre 95 % konfidensgrænse på statistikken vil blive estimeret. Forholdet mellem geometriske middelværdier (T/R) vil også blive beregnet.

Plasmakoncentrationer på hvert tidspunkt, Tmax, %Fluktuation og enhver ln-transformeret farmakokinetisk parameter, hvor det observerede intra-individuelle CV for referenceproduktet er mindre end 30 % (swr < 0,294), vil blive evalueret ved hjælp af gennemsnittet (uskaleret) bioækvivalens (ABE) tilgang vil blive brugt. Den MIXED-procedure af SAS vil blive brugt i dette tilfælde med en statistisk model, der inkluderer termer for Sekvens, Site, Sekvens*Site, Emne indlejret i Sequence*Site, Periode indlejret i Site, Behandling og om nødvendigt Behandling*Site. En separat statistisk analyse vil blive udført for at bestemme, om Behandling*Site-termen er statistisk signifikant (p<0,05) og skal bibeholdes i modellen. Hvis dette udtryk ikke er signifikant, vil det blive slettet fra den statistiske model for den endelige statistiske evaluering. Forholdet mellem geometriske middelværdier (T/R) og 90 % konfidensintervaller for forholdet, baseret på mindste kvadraters gennemsnit fra analysen af ​​den log-transformerede PK-parameter, vil blive beregnet.

Bioækvivalenskriterier Bioækvivalens vil blive konkluderet for de primære parametre vurderet af SABE, hvis:

• Det geometriske middelværdi Test-til-Reference-forhold falder inden for intervallet 0,800 til 1,250.
• Den øvre konfidensgrænse på 95 % på den lineariserede SABE-statistik.

Bioækvivalens vil blive konkluderet for de primære parametre vurderet af ABE, hvis:

90 % konfidensintervallet på det geometriske middelværdi Test-til-reference-forhold er indeholdt i intervallet 0,800 til 1,250.

Udsving for testproduktet vil blive vurderet for sammenlignelighed med udsving for referenceproduktet.

Rapportformat eCTD