Bioäquivalenzstudie zwischen SAPHRIS und Asenapin (ASN)

Name des Moleküls Asenapin Einreichungsland USA

PRODUKTDETAILS

Testformulierung

Name des Arzneimittels: Asenapin Sublingual Tablet EQ 10 mg Basis Hergestellt von: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Referenzformulierung

Arzneimittelname: SAPHRIS® (Asenapin) Sublingualtabletten Hergestellt von: Schering Corporation, eine Tochtergesellschaft von Merck & Co., Inc.

STUDIENDESIGN

Titel Eine unverblindete, randomisierte, pharmakokinetische Drei-Wege-Referenzreplikations-Crossover-Studie mit zwei Behandlungen, Multi-Site, Mehrfachdosis, Steady State zur Bestimmung der In-vivo-Bioäquivalenz zwischen Asenapin 10 mg Sublingualtablette und SAPHRIS® (Asenapin ) 10 mg Sublingualtablette

Studiendesign Crossover-Studie mit Mehrfachdosis, Steady-State, dreifach referenzrepliziert

Art der Studie Pharmakokinetik (PK)

Anzahl der Probanden 57 wurden randomisiert, um 42 Probanden zu vervollständigen

Dosierungstest oder Referenzarzneimittel (EQ 10 mg) Basis-Sublingualtabletten sind zweimal täglich, einmal morgens und einmal abends, für einen Zeitraum von 7 Tagen vor dem Wechsel einzunehmen, um das nächste Medikament zu erhalten, das für einen Zeitraum von 7 zugewiesen wurde Tage, gefolgt von einem Zeitraum von 7 Tagen, in dem das dritte zugewiesene Medikament erhalten wird. Es wird insgesamt drei 7-tägige Behandlungsperioden geben, in denen jeder Proband in einer Periode das Testprodukt und in zwei weiteren Perioden das Referenzprodukt erhält.

Um eine optimale Absorption zu gewährleisten, werden die Probanden angewiesen, die Tablette unter die Zunge zu legen und vollständig aufzulösen. Die Tablette löst sich im Speichel auf. Die Tabletten dürfen nicht zerkleinert, gekaut oder geschluckt werden

Unterbringung Die Probanden werden in jedem Zeitraum während der Behandlung und der Entnahme pharmakokinetischer Proben für mehrere Tage in der Klinik oder im Krankenhaus untergebracht. Es wird Wohnraum geschaffen für:

• Tag 1 und Tag 8 oder 15 (12-Stunden-Haft)
• Tage 6-7
• Tage 13-14
• Tage 20-21

Die Untersucher können wählen, ob sie die Probanden während der Tage zwischen den festgelegten stationären Klinikbesuchen entweder in der Klinik oder in einer geeigneten externen Einrichtung wie einem Hotel oder Motel unterbringen möchten. Unterbringungsangebote können jeder betroffenen Bevölkerungsgruppe gemäß dem Urteil des jeweiligen Ermittlers unterbreitet werden, was für seine/ihre Patienten am besten ist. Eine solche vorübergehende Unterbringung ist nicht als Studienbesuch zu betrachten, sondern wird nach Ermessen des Ermittlers allen Probanden in seiner Klinik nach eigenem Ermessen angeboten, und zwar einfach, um die Compliance der Probanden zu verbessern und zu versuchen, die Variabilität zu verringern.

Die Probanden werden für mindestens 12 Stunden nach der anfänglichen Dosierung von entweder SAPHRIS® (Asenapin) oder Asenapin-Sublingualtabletten eingesperrt. Die Probanden müssen nach der Anfangsdosis 6 Stunden lang auf dem Rücken bleiben. Die Probanden können kurz aufstehen, um sich zu erleichtern.

Auswaschphase Es gibt keine Auswaschphase

Zeitpunkte der Probenahme Blutproben werden über ein Dosierungsintervall am Tag 7 entnommen, gefolgt von einer vorläufigen Probenahme an den Tagen 5 und 6, um Steady-State-Bedingungen zu bestätigen. Die Probenahmezeitpunkte sind wie folgt:

• Tag 5 (1 Probe)
• Tag 6 (1 Probe)
• Tag 7 (15 Proben) 0,0 (Vordosis), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Ernährungsplan Die Probanden fasten mindestens 8 Stunden vor und 4 Stunden nach der Verabreichung der morgendlichen Dosis der Test- oder Referenzbehandlung am 7. Tag jedes Zeitraums (d. h. an den Tagen, an denen Blutproben entnommen werden müssen, um die Konzentrations-Zeit-Kurve). Alle Mahlzeiten an Tag 7 werden während der Studie standardisiert. Wasser darf erlaubt sein, außer 1 Stunde vor und 1 Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels, wenn keine Flüssigkeit erlaubt ist.

Besondere Anforderungen

• Die Probanden bleiben in den ersten 6 Stunden nach der ersten Dosis in Rückenlage, auch wenn sie zuvor eine stabile Dosis Asenapin-Maleat erhalten haben.
• Die Probanden werden ausreichend hydratisiert. Dies kann erreicht werden, indem 240 ml Wasser vor dem nächtlichen Fasten, 240 ml Wasser eine Stunde vor der Einnahme und frühestens 1 Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels beginnend 240 ml Wasser alle 2 Stunden für 6 Stunden nach der Einnahme verabreicht werden. Die Probanden essen oder trinken für 10 Minuten nach der Arzneimittelverabreichung nicht.
• Die Probanden müssen in der Einwilligungserklärung angemessen über mögliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen informiert werden.

Sicherheitsparameter

• Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) wird überwacht und die Behandlung mit Asenapin-Maleat-Sublingualtabletten, falls erforderlich, in Übereinstimmung mit den Warnhinweisen zu Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose in der Kennzeichnung des in der Referenzliste aufgeführten Arzneimittels modifiziert.
• Probanden, die eine Modifikation der Behandlung mit Asenapin-Maleat-Sublingualtabletten benötigen, werden aus der Studie ausgeschlossen und umgehend medizinisch versorgt.
• Blutdruck, Herzfrequenz und Körpertemperatur werden während der Studie überwacht und bei signifikanten Anomalien sofort medizinisch versorgt.
• Anamnese, körperliche Untersuchung und Laborberichte sowie alle Vorfälle möglicher Nebenwirkungen werden gemeldet.

Analyt(en) zur Messung von Asenapin im Plasma

Pharmakokinetische Parameter

Asenapin AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin und %Fluktuation werden für jeden Probanden und Zeitraum unter Verwendung von WinNonlin Version 5.2 oder höher geschätzt. Die kurz vor der Morgendosis an den Tagen 5, 6 und 7 in jedem Zeitraum entnommenen Talproben werden ausgewertet, um nachzuweisen, dass der Steady-State durch die letzte Morgendosis in jedem Zeitraum erreicht wurde.

Statistische Analyse

Die primären pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUC0-tau) und Cmin werden vor der statistischen Analyse in den natürlichen Logarithmus transformiert (ln). Jeder ln-transformierte Parameter, bei dem der beobachtete Intra-Subjekt-VK für das Referenzprodukt mindestens 30 % (swr ≥ 0,294) beträgt, wird mit der Methode der skalierten durchschnittlichen Bioäquivalenz (SABE) bewertet. Das GLM-Verfahren von SAS wird zur Durchführung der SABE-Analysen sowie zur Schätzung des Intra-Subjekt-VK für das Referenzprodukt verwendet. Das statistische Modell für das GLM-Verfahren wird nur einen Begriff für Sequence*Site enthalten. Die linearisierte skalierte durchschnittliche Bioäquivalenzstatistik und die obere 95 %-Vertrauensgrenze der Statistik werden geschätzt. Das Verhältnis der geometrischen Mittel (T/R) wird ebenfalls berechnet.

Plasmakonzentrationen zu jedem Zeitpunkt, Tmax, %Fluktuation und alle ln-transformierten pharmakokinetischen Parameter, bei denen der beobachtete intraindividuelle CV des Referenzprodukts weniger als 30 % (swr < 0,294) beträgt, werden unter Verwendung des Durchschnitts (unskaliert) bewertet. Bioäquivalenz (ABE)-Ansatz wird verwendet. Das MIXED-Verfahren von SAS wird in diesem Fall mit einem statistischen Modell verwendet, das Begriffe für Sequenz, Ort, Sequenz*Ort, in Sequenz*Ort verschachteltes Subjekt, in Ort eingebetteten Zeitraum, Behandlung und, falls erforderlich, Behandlung*Ort enthält. Es wird eine separate statistische Analyse durchgeführt, um festzustellen, ob der Term Treatment*Site statistisch signifikant ist (p < 0,05) und im Modell beibehalten werden muss. Ist dieser Term nicht signifikant, wird er für die endgültige statistische Auswertung aus dem statistischen Modell gestrichen. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (T/R) und die 90 %-Konfidenzintervalle für das Verhältnis, basierend auf den Mittelwerten der kleinsten Quadrate aus der Analyse des logarithmisch transformierten PK-Parameters, werden berechnet.

Bioäquivalenzkriterien Bioäquivalenz wird für die von SABE bewerteten Primärparameter festgestellt, wenn:

• Das geometrische Mittel des Test-zu-Referenz-Verhältnisses liegt im Bereich von 0,800 bis 1,250.
• Die obere Vertrauensgrenze von 95 % für die linearisierte SABE-Statistik.

Für die von der ABE bewerteten Primärparameter wird auf Bioäquivalenz geschlossen, wenn:

Das 90 %-Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts des Verhältnisses von Test zu Referenz liegt im Intervall von 0,800 bis 1,250.

Die Fluktuation für das Testprodukt wird auf Vergleichbarkeit mit der Fluktuation des Referenzprodukts bewertet.

Berichtsformat eCTD