Bio-equivalentieonderzoek tussen SAPHRIS en Asenapine (ASN)

Naam molecuul Asenapine Land van indiening VS

PRODUCTDETAILS

Formulering testen

Geneesmiddelnaam: Asenapine sublinguale tablet EQ 10 mg basis Gefabriceerd door: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Referentie formulering

Geneesmiddelnaam: SAPHRIS® (Asenapine) tabletten voor sublinguaal gebruik Gefabriceerd door: Schering Corporation, een dochteronderneming van Merck & Co., Inc.

STUDIE ONTWERP

Titel Een open-label, gerandomiseerd, twee behandelingen, multi-site, meerdere doses, steady-state, drieweg, referentie-gerepliceerde cross-over, farmacokinetische studie om de in-vivo bio-equivalentie tussen Asenapine 10 mg tablet voor sublinguaal gebruik en SAPHRIS® (asenapine ) 10 mg tablet voor sublinguaal gebruik

Onderzoeksopzet Multi-dosis, steady-state, drieweg referentie-gerepliceerde cross-over studie

Type onderzoek Farmacokinetiek (PK)

Aantal proefpersonen 57 gerandomiseerd om 42 proefpersonen te voltooien

Dosering Test- of referentiegeneesmiddel (EQ 10 mg) base-tabletten voor sublinguaal gebruik moeten tweemaal daags worden ingenomen, eenmaal 's morgens en eenmaal' s avonds, gedurende een periode van 7 dagen voordat wordt overgegaan op het ontvangen van het volgende toegewezen geneesmiddel gedurende een periode van 7 dagen. dagen, gevolgd door een periode van 7 dagen waarin het derde toegewezen geneesmiddel zal worden ontvangen. Er zullen in totaal drie behandelingsperioden van 7 dagen zijn waarin elke proefpersoon in één periode het testproduct en in twee andere periodes het referentieproduct krijgt.

Om een ​​optimale opname te garanderen, krijgen proefpersonen de instructie om de tablet onder de tong te leggen en volledig te laten oplossen. De tablet lost op in speeksel. Tabletten worden niet geplet, gekauwd of ingeslikt

Huisvesting Proefpersonen worden tijdens de behandeling en het verzamelen van farmacokinetische monsters meerdere dagen in elke periode in de kliniek of het ziekenhuis gehuisvest. Er wordt huisvesting voorzien voor:

• Dag 1 en Dag 8 of 15 (12 uur opsluiting)
• Dagen 6-7
• Dagen 13-14
• Dagen 20-21

Onderzoekers kunnen ervoor kiezen om proefpersonen te huisvesten gedurende de tussenliggende dagen tussen gespecificeerde ziekenhuisbezoeken, hetzij in de kliniek of in een geschikte externe faciliteit zoals een hotel of motel. Er kunnen huisvestingsaanbiedingen worden gedaan aan elke proefpersoon, afhankelijk van het oordeel van de respectieve onderzoeker over wat het beste is voor zijn/haar patiënten. Dergelijke tijdelijke huisvesting mag niet worden beschouwd als studiebezoeken, maar zal naar goeddunken van de onderzoeker worden aangeboden aan alle proefpersonen in zijn/haar kliniek, naar eigen goeddunken, en eenvoudigweg om de therapietrouw van de proefpersoon te verbeteren en te proberen de variabiliteit te verminderen.

Proefpersonen zullen ten minste 12 uur worden opgesloten na de eerste dosering van ofwel SAPHRIS® (Asenapine) of Asenapine-tabletten voor sublinguaal gebruik. Proefpersonen moeten gedurende 6 uur na de initiële dosis in rugligging blijven. Onderwerpen kunnen even opstaan ​​om zichzelf te ontlasten.

Wash-out periode Er zal geen wash-out periode zijn

Bemonsteringstijdstippen Bloedmonsters worden verzameld gedurende een doseringsinterval op dag 7, na voorafgaande bemonstering op dagen 5 en 6 om de steady-state condities te bevestigen. De bemonsteringstijdstippen zijn als volgt:

• Dag 5 (1 monster)
• Dag 6 (1 monster)
• Dag 7 (15 monsters) 0,0 (predosis), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Dieetplan Proefpersonen vasten gedurende ten minste 8 uur voorafgaand aan en 4 uur na toediening van de ochtenddosis van de test- of referentiebehandeling op dag 7 van elke menstruatie (d.w.z. de dagen waarop bloedmonsters moeten worden afgenomen om de concentratie-tijd curve). Alle maaltijden op dag 7 worden tijdens het onderzoek gestandaardiseerd. Water is toegestaan, behalve 1 uur voor en 1 uur na toediening van het geneesmiddel, wanneer geen vloeistof is toegestaan.

Speciale vereisten

• De proefpersonen blijven de eerste 6 uur na de eerste dosis in rugligging, zelfs als ze eerder een stabiele dosis asenapinemaleaat gebruikten.
• Onderwerpen zullen voldoende gehydrateerd zijn. Dit kan worden bereikt door 240 ml water toe te dienen vóór de nachtelijke vastenperiode, 240 ml water een uur vóór de dosering en niet eerder dan 1 uur na de toediening van het geneesmiddel, 240 ml water elke 2 uur gedurende 6 uur na de dosering. Proefpersonen zullen gedurende 10 minuten na toediening van het geneesmiddel niet eten of drinken.
• Proefpersonen moeten in het toestemmingsformulier adequaat worden geïnformeerd over mogelijke cardiovasculaire bijwerkingen.

Veiligheidsparameters

• Het aantal witte bloedcellen (WBC) zal worden gecontroleerd en de behandeling met asenapine-maleaat-tabletten voor sublinguaal gebruik zal, indien nodig, worden aangepast in overeenstemming met de waarschuwing voor leukopenie, neutropenie en agranulocytose op het etiket van het als referentie vermelde geneesmiddel.
• Proefpersonen die een aanpassing van de behandeling met asenapine-maleaat-tabletten voor sublinguaal gebruik nodig hebben, zullen uit het onderzoek worden geschrapt en onmiddellijk medische zorg krijgen.
• Bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur worden tijdens het onderzoek gecontroleerd en er wordt onmiddellijk medische zorg geboden voor significante afwijkingen.
• Onderwerp medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en laboratoriumrapporten, en alle incidenten van mogelijke bijwerkingen zullen worden gerapporteerd.

Analyt(en) om asenapine in plasma te meten

Farmacokinetische parameters

Asenapine AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin en %Fluctuatie worden geschat voor elk onderwerp en elke periode met behulp van WinNonlin versie 5.2 of hoger. De dalmonsters die vlak voor de ochtenddosis op dag 5, 6 en 7 in elke periode zijn verzameld, zullen worden geëvalueerd om aan te tonen dat de steady-state is bereikt door de laatste ochtenddosis in elke periode.

Statistische analyse

De primaire farmacokinetische parameters (Cmax, AUC0-tau,) en Cmin zullen natuurlijk log-getransformeerd (ln) zijn voorafgaand aan statistische analyses. Elke ln-getransformeerde parameter waarbij de waargenomen intra-individuele CV voor het referentieproduct ten minste 30% is (swr ≥ 0,294) zal worden geëvalueerd met behulp van de geschaalde gemiddelde bio-equivalentiemethode (SABE). De GLM-procedure van SAS zal worden gebruikt om de SABE-analyses uit te voeren, evenals om het intra-subject CV voor het referentieproduct te schatten. Het statistische model voor de GLM-procedure bevat alleen een term voor Sequence*Site. De gelineariseerde geschaalde gemiddelde bio-equivalentiestatistiek en de bovenste 95% betrouwbaarheidsgrens van de statistiek zullen worden geschat. De verhouding van geometrische gemiddelden (T/R) wordt ook berekend.

Plasmaconcentraties op elk tijdstip, Tmax, %Fluctuatie en elke ln-getransformeerde farmacokinetische parameter waarbij de waargenomen intra-individuele CV van het referentieproduct minder is dan 30% (swr < 0,294), zullen worden geëvalueerd met behulp van het gemiddelde (niet-geschaald) bio-equivalentie (ABE) benadering zal worden gebruikt. In dit geval wordt de MIXED-procedure van SAS gebruikt met een statistisch model dat termen bevat voor Sequence, Site, Sequence*Site, Subject genest in Sequence*Site, Periode genest in Site, Treatment en, indien nodig, Treatment*Site. Er zal een afzonderlijke statistische analyse worden uitgevoerd om te bepalen of de term Behandeling*Site statistisch significant is (p<0,05) en moet worden behouden in het model. Indien deze term niet significant is, wordt deze voor de definitieve statistische evaluatie uit het statistisch model geschrapt. De verhouding van geometrische gemiddelden (T/R) en 90%-betrouwbaarheidsintervallen voor de verhouding, gebaseerd op de kleinste-kwadratengemiddelden van de analyse van de log-getransformeerde PK-parameter, zullen worden berekend.

Bio-equivalentiecriteria Bio-equivalentie zal worden vastgesteld voor de primaire parameters die door SABE zijn beoordeeld als:

• De geometrische gemiddelde test-naar-referentieverhouding valt binnen het bereik van 0,800 tot 1,250.
• De 95% bovengrens van het vertrouwen op de gelineariseerde SABE-statistiek.

Bio-equivalentie zal worden vastgesteld voor die primaire parameters die door ABE zijn beoordeeld als:

Het 90%-betrouwbaarheidsinterval op de geometrische gemiddelde test-naar-referentieverhouding ligt binnen het interval van 0,800 tot 1,250.

Fluctuaties voor het testproduct worden beoordeeld op vergelijkbaarheid met de fluctuaties van het referentieproduct.

Rapportageformaat eCTD