Studie bioekvivalence mezi SAPHRIS a asenapinem (ASN)

Název molekuly Asenapin Země podání US

DETAILY PRODUKTU

Testovací formulace

Název léku: Asenapine Sublingual Tablet EQ 10mg base Výrobce: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Referenční formulace

Název léku: SAPHRIS® (Asenapin) sublingvální tablety Výrobce: Schering Corporation, dceřiná společnost Merck & Co., Inc.

STUDOVAT DESIGN

Název Otevřená, randomizovaná, dvouléčebná, vícemístná, vícenásobná dávka, ustálený stav, třícestná, referenční replikovaná křížová, farmakokinetická studie ke stanovení bioekvivalence in vivo mezi Asenapinem 10 mg sublingvální tabletou a SAPHRIS® (asenapin ) 10 mg sublingvální tableta

Návrh studie Vícedávková, ustálený stav, třícestná referenční replikovaná křížová studie

Typ studie Farmakokinetika (PK)

Počet subjektů 57 randomizovaných k dokončení 42 subjektů

Dávkování Základní sublingvální tablety testovaného nebo referenčního léku (EQ 10 mg) se užívají dvakrát denně, jednou ráno a jednou večer, po dobu 7 dnů před přechodem k užívání dalšího léku přiděleného po dobu 7 dnů, po nichž následuje období 7 dnů, kdy bude přijat třetí přidělený lék. Proběhnou celkem tři 7denní léčebná období, během nichž každý subjekt obdrží testovaný produkt v jednom období a referenční přípravek ve dvou dalších obdobích.

Pro zajištění optimální absorpce budou subjekty instruovány, aby vložily tabletu pod jazyk a nechaly ji úplně rozpustit. Tableta se rozpustí ve slinách. Tablety se nebudou drtit, žvýkat ani polykat

Umístění Subjekty budou umístěny na klinice nebo v nemocnici po několik dní v každém období během léčby a odběru farmakokinetických vzorků. Bydlení bude zajištěno pro:

• Den 1 a den 8 nebo 15 (12hodinová vazba)
• Dny 6-7
• Dny 13-14
• Dny 20-21

Vyšetřovatelé se mohou rozhodnout ubytovat subjekty během přechodných dnů mezi konkrétními návštěvami kliniky na klinice, buď na klinice, nebo ve vhodném zařízení mimo lokalitu, jako je hotel nebo motel. Nabídky ubytování mohou být poskytnuty každé populaci subjektů podle úsudku příslušného zkoušejícího, pokud jde o to, co je pro jeho/její pacienty nejlepší. Takové dočasné ubytování se nepovažuje za studijní návštěvy, ale bude nabídnuto podle uvážení zkoušejícího všem subjektům na jeho klinice, podle jeho uvážení a jednoduše za účelem zlepšení compliance subjektu a pokusu o snížení variability.

Jedinci budou uzavřeni po dobu alespoň 12 hodin po počáteční dávce buď SAPHRIS® (asenapin) nebo sublingválních tablet Asenapinu. Subjekty budou muset zůstat vleže na zádech po dobu 6 hodin po úvodní dávce. Subjekty mohou krátce vstát, aby si ulevily.

Období vymývání Nebude žádné období vymývání

Časové body odběru Vzorky krve budou odebírány během dávkovacího intervalu v den 7, po předběžném odběru vzorků ve dnech 5 a 6 pro potvrzení podmínek ustáleného stavu. Časové body odběru vzorků jsou následující:

• Den 5 (1 ukázka)
• Den 6 (1 ukázka)
• Den 7 (15 vzorků) 0,0 (před dávkou), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Subjekty dietního plánu budou hladovět alespoň 8 hodin před a 4 hodiny po podání ranní dávky testované nebo referenční léčby v den 7 každého období (tj. ve dnech, kdy mají být odebrány vzorky krve k posouzení křivka koncentrace-čas). Všechna jídla v den 7 budou během studie standardizována. Voda může být povolena, s výjimkou 1 hodiny před a 1 hodiny po podání léku, kdy nebude povolena žádná tekutina.

Speciální požadavky

• Subjekty zůstanou v poloze na zádech po dobu prvních 6 hodin po první dávce, i když byly předtím na stabilní dávce asenapin maleátu.
• Subjekty budou dostatečně hydratované. Toho lze dosáhnout podáním 240 ml vody před nočním hladověním, 240 ml vody jednu hodinu před podáním dávky a ne dříve než 1 hodinu po podání léku, 240 ml vody každé 2 hodiny po dobu 6 hodin po podání dávky. Subjekty nebudou jíst ani pít po dobu 10 minut po podání léku.
• Subjekty musí být přiměřeně informovány o možných kardiovaskulárních nežádoucích účincích ve formuláři souhlasu.

Bezpečnostní parametry

• Bude monitorován počet bílých krvinek (WBC) a léčba sublingválními tabletami asenapin maleátu bude v případě potřeby upravena v souladu s upozorněním na leukopenii, neutropenii a agranulocytózu v označení referenčního léčivého přípravku uvedeného na seznamu.
• Subjekty vyžadující úpravu léčby sublingválními tabletami asenapin maleát budou ze studie vyřazeny a bude jim poskytnuta okamžitá lékařská péče.
• Krevní tlak, srdeční frekvence a tělesná teplota budou monitorovány během studie a bude poskytnuta okamžitá lékařská péče pro jakékoli významné abnormality.
• Budou hlášeny anamnézy subjektu, fyzikální vyšetření a laboratorní zprávy a všechny případy možných nežádoucích reakcí.

Analyt(y) pro měření asenapinu v plazmě

Farmakokinetické parametry

Asenapin AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin a % Fluktuace budou odhadnuty pro každý subjekt a období pomocí WinNonlin verze 5.2 nebo vyšší. Minimální vzorky odebrané těsně před ranní dávkou ve dnech 5, 6 a 7 v každém období budou vyhodnoceny, aby se prokázalo, že ustáleného stavu bylo dosaženo poslední ranní dávkou v každém období.

Statistická analýza

Primární farmakokinetické parametry (Cmax, AUC0-tau) a Cmin budou před statistickými analýzami přirozeně logaritmicky transformované (ln). Jakýkoli ln-transformovaný parametr, kde pozorovaný CV u referenčního přípravku je alespoň 30 % (swr ≥ 0,294), bude vyhodnocen pomocí metody škálované průměrné bioekvivalence (SABE). Postup GLM SAS bude použit k provedení analýz SABE a také k odhadu intrasubjektového CV pro referenční přípravek. Statistický model pro postup GLM bude obsahovat pouze termín pro Sequence*Site. Bude odhadnuta linearizovaná statistika škálované průměrné bioekvivalence a horní 95% hranice spolehlivosti ve statistice. Vypočítá se také poměr geometrických průměrů (T/R).

Plazmatické koncentrace v každém časovém bodě, Tmax, % fluktuace a jakýkoli ln-transformovaný farmakokinetický parametr, kde je pozorovaný CV referenčního přípravku uvnitř subjektu menší než 30 % (swr < 0,294), budou vyhodnoceny pomocí průměru (bez měřítka) bude použit přístup bioekvivalence (ABE). Procedura MIXED SAS bude v tomto případě použita se statistickým modelem, který zahrnuje termíny pro Sekvenci, Místo, Sekvence*Místo, Subjekt vnořený do Sekvence*Místo, Období vnořené do Místa, Léčba a v případě potřeby Léčba*Místo. Bude provedena samostatná statistická analýza, aby se určilo, zda je výraz Léčba*Místo statisticky významný (p<0,05) a musí být v modelu zachován. Pokud tento člen není významný, bude ze statistického modelu pro definitivní statistické vyhodnocení vypuštěn. Bude vypočítán poměr geometrických průměrů (T/R) a 90% intervalů spolehlivosti pro poměr založený na středních hodnotách nejmenších čtverců z analýzy logaritmicky transformovaného PK parametru.

Kritéria bioekvivalence Bioekvivalence bude uzavřena pro ty primární parametry hodnocené SABE, pokud:

• Poměr geometrického průměru Test-to-Reference spadá do rozsahu 0,800 až 1,250.
• 95% horní hranice spolehlivosti na linearizované statistice SABE.

Bioekvivalence bude uzavřena pro ty primární parametry hodnocené ABE, pokud:

90% interval spolehlivosti geometrického průměru poměru Test-to Reference je obsažen v intervalu 0,800 až 1,250.

Fluktuace u testovaného produktu bude hodnocena z hlediska srovnatelnosti s fluktuací referenčního produktu.

Formát zprávy eCTD