Bioekvivalensstudie mellom SAPHRIS og asenapin (ASN)

Molekylnavn Asenapin Innsendingsland US

PRODUKT DETALJER

Testformulering

Legemiddelnavn: Asenapine Sublingual Tablet EQ 10mg base Produsert av: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Referanseformulering

Legemiddelnavn: SAPHRIS® (Asenapin) sublinguale tabletter Produsert av: Schering Corporation, et datterselskap av Merck & Co., Inc.

STUDERE DESIGN

Tittel En åpen, randomisert, to-behandlings-, multi-site, multippel dose, steady state, tre-veis, referanse-replikert crossover, farmakokinetisk studie for å bestemme in vivo bioekvivalensen mellom Asenapin 10 mg sublingual tablett og SAPHRIS® (asenapin) ) 10 mg sublingual tablett

Studiedesign Flerdose, steady state, treveis referanse-replikert crossover-studie

Type studie farmakokinetisk (PK)

Antall emner 57 randomisert til å fullføre 42 emner

Doseringstest eller referansemedikament (EQ 10mg) base sublinguale tabletter skal tas to ganger daglig, en gang om morgenen og en gang om kvelden, i en periode på 7 dager før krysset over for å motta neste legemiddel tildelt for en periode på 7 dager, etterfulgt av en periode på 7 dager hvor det tredje tildelte stoffet vil bli mottatt. Det vil være totalt tre 7-dagers behandlingsperioder hvor hvert forsøksperson vil motta testproduktet i én periode og referanseproduktet i to andre perioder.

For å sikre optimal absorpsjon, vil forsøkspersonene bli bedt om å plassere tabletten under tungen og la den løse seg helt opp. Tabletten vil oppløses i spytt. Tabletter vil ikke knuses, tygges eller svelges

Innholdspersoner vil bli innlosjert på klinikken eller sykehuset i flere dager i hver periode under behandling og innsamling av farmakokinetiske prøver. Det vil bli gitt bolig til:

• Dag 1 og dag 8 eller 15 (12-timers innesperring)
• Dag 6-7
• Dagene 13-14
• Dagene 20-21

Etterforskere kan velge å huse forsøkspersoner i de mellomliggende dagene mellom spesifiserte sykehusbesøk, enten på klinikken eller på et passende anlegg utenfor stedet, for eksempel et hotell eller motell. Botilbud kan gis til hver enkelt fagpopulasjon etter den respektive utrederens vurdering av hva som er best for hans/hennes pasienter. Slike midlertidige boliger er ikke å betrakte som studiebesøk, men vil bli tilbudt etter etterforskerens skjønn til alle forsøkspersoner i hans/hennes klinikk, etter hans/hennes skjønn, og ganske enkelt for å forbedre fagkompetansen og forsøke å redusere variabiliteten.

Pasienter vil være innesperret i minst 12 timer etter initial dosering av enten SAPHRIS® (Asenapin) eller Asenapin sublinguale tabletter. Pasienter må holde seg liggende i 6 timer etter den første dosen. Personer kan reise seg kort for å avlaste seg.

Utvaskingsperiode Det vil ikke være noen utvaskingsperiode

Tidspunkter for prøvetaking Blodprøver vil bli tatt over et doseringsintervall på dag 7, etter foreløpig prøvetaking på dag 5 og 6 for å bekrefte steady-state-tilstander. Tidspunktene for prøvetaking er som følger:

• Dag 5 (1 prøve)
• Dag 6 (1 prøve)
• Dag 7 (15 prøver) 0,0 (førdose), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Diettplanpasienter vil faste i minst 8 timer før og 4 timer etter administrering av morgendosen av testen eller referansebehandlingen på dag 7 i hver periode (dvs. dagene da blodprøver skal tas for å vurdere konsentrasjon-tid kurve). Alle måltider på dag 7 vil bli standardisert i løpet av studien. Vann kan tillates, bortsett fra 1 time før og 1 time etter legemiddeladministrering, da ingen væske tillates.

Spesielle krav

• Pasienter vil forbli i ryggleie de første 6 timene etter den første dosen, selv om de tidligere var på en stabil dose asenapinmaleat.
• Forsøkspersonene vil være tilstrekkelig hydrert. Dette kan oppnås ved å administrere 240 ml vann før fasten over natten, 240 ml vann én time før dosering, og begynne tidligst 1 time etter administrering av legemiddel, 240 ml vann hver 2. time i 6 timer etter dosering. Forsøkspersonene vil ikke spise eller drikke i 10 minutter etter administrering av legemidlet.
• Forsøkspersonene må informeres tilstrekkelig om mulige kardiovaskulære bivirkninger i samtykkeskjemaet.

Sikkerhetsparametere

• Antall hvite blodlegemer (WBC) vil bli overvåket og behandling med asenapinmaleat sublingual tablett modifisert, om nødvendig, i samsvar med advarslene om leukopeni, nøytropeni og agranulocytose i merkingen av det referanseoppførte legemidlet.
• Personer som trenger modifikasjon av behandling med asenapinmaleat sublingual tablett vil bli utelatt fra studien og gis rask medisinsk behandling.
• Blodtrykk, hjertefrekvens og kroppstemperatur vil bli overvåket under studien og umiddelbar medisinsk behandling for eventuelle vesentlige abnormiteter.
• Sykehistorier, fysisk undersøkelse og laboratorierapporter, og alle hendelser med mulige bivirkninger vil bli rapportert.

Analytt(er) for å måle asenapin i plasma

Farmakokinetiske parametere

Asenapin AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin og %fluktuasjon vil bli estimert for hvert individ og hver periode ved å bruke WinNonlin versjon 5.2 eller høyere. Trough-prøvene samlet like før morgendosen på dag 5, 6 og 7 i hver periode vil bli evaluert for å demonstrere at steady-state er oppnådd ved den siste morgendosen i hver periode.

Statistisk analyse

De primære farmakokinetiske parameterne (Cmax, AUC0-tau) og Cmin vil være naturlig log-transformert (ln) før statistiske analyser. Enhver ln-transformert parameter hvor den observerte intra-subjekt CV for referanseproduktet er minst 30 % (swr ≥ 0,294) vil bli evaluert ved bruk av skalert gjennomsnittlig bioekvivalens (SABE) metode. GLM-prosedyren til SAS vil bli brukt til å gjennomføre SABE-analysene, samt for å estimere intra-emne-CV for referanseproduktet. Den statistiske modellen for GLM-prosedyren vil kun inneholde en term for Sequence*Site. Den lineariserte, skalerte gjennomsnittlige bioekvivalensstatistikken og den øvre 95 % konfidensgrensen på statistikken vil bli estimert. Forholdet mellom geometriske middel (T/R) vil også bli beregnet.

Plasmakonsentrasjoner ved hvert tidspunkt, Tmax, % Fluktuasjon og enhver ln-transformert farmakokinetisk parameter der den observerte intra-individen CV for referanseproduktet er mindre enn 30 % (swr < 0,294), vil bli evaluert ved å bruke gjennomsnittet (uskalert) bioekvivalens (ABE) tilnærming vil bli brukt. MIXED-prosedyren til SAS vil bli brukt i dette tilfellet med en statistisk modell som inkluderer begreper for Sequence, Site, Sequence*Site, Emne nestet innenfor Sequence*Site, Period nested innenfor Site, Treatment, og om nødvendig, Treatment*Site. En egen statistisk analyse vil bli gjort for å avgjøre om Behandling*Site-termen er statistisk signifikant (p<0,05) og må beholdes i modellen. Hvis dette begrepet ikke er signifikant, vil det bli slettet fra den statistiske modellen for den definitive statistiske evalueringen. Forholdet mellom geometriske gjennomsnitt (T/R) og 90 % konfidensintervaller for forholdet, basert på minste kvadraters gjennomsnitt fra analysen av den log-transformerte PK-parameteren, vil bli beregnet.

Bioekvivalenskriterier Bioekvivalens vil bli konkludert for de primære parametere evaluert av SABE hvis:

• Det geometriske gjennomsnittet Test-til-referanse-forholdet faller innenfor området 0,800 til 1,250.
• Den øvre konfidensgrensen på 95 % på den lineariserte SABE-statistikken.

Bioekvivalens vil bli konkludert for de primære parametere evaluert av ABE hvis:

Konfidensintervallet på 90 % på det geometriske gjennomsnittet Test-til-referanse-forholdet er innenfor intervallet 0,800 til 1,250.

Svingninger for testproduktet vil bli evaluert for sammenlignbarhet med fluktuasjonen til referanseproduktet.

Rapportformat eCTD