Bioekvivalensstudie mellan SAPHRIS och Asenapin (ASN)

Molekylnamn Asenapin Inlämningsland USA

PRODUKTINFORMATION

Testformulering

Läkemedelsnamn: Asenapine Sublingual Tablet EQ 10mg bas Tillverkad av: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Referensformulering

Läkemedelsnamn: SAPHRIS® (Asenapin) sublinguala tabletter Tillverkade av: Schering Corporation, ett dotterbolag till Merck & Co., Inc.

STUDERA DESIGN

Titel En öppen, randomiserad, tvåbehandlings-, multi-site, multipeldos, steady state, trevägs, referensreplikerad crossover, farmakokinetisk studie för att fastställa in vivo bioekvivalensen mellan Asenapin 10 mg sublingual tablett och SAPHRIS® (asenapin) ) 10 mg sublingual tablett

Studiedesign Multipeldos, steady state, trevägs referensreplikerad crossover-studie

Typ av studie Farmakokinetik (PK)

Antal ämnen 57 randomiserade till att slutföra 42 ämnen

Doseringstest eller referensläkemedel (EQ 10mg) baserade sublinguala tabletter ska tas två gånger dagligen, en gång på morgonen och en gång på kvällen, under en period av 7 dagar innan övergången för att få nästa läkemedel som tilldelas för en period av 7 dagar, följt av en period på 7 dagar där det tredje tilldelade läkemedlet kommer att tas emot. Det kommer att finnas totalt tre 7-dagars behandlingsperioder under vilka varje försöksperson får testprodukten under en period och referensprodukten under två andra perioder.

För att säkerställa optimal absorption kommer försökspersonerna att instrueras att placera tabletten under tungan och låta den lösas upp helt. Tabletten kommer att lösas upp i saliv. Tabletterna kommer inte att krossas, tuggas eller sväljas

Försökspersoner kommer att inhysas på kliniken eller sjukhuset under flera dagar under varje period under behandling och insamling av farmakokinetiska prover. Bostäder kommer att tillhandahållas för:

• Dag 1 och dag 8 eller 15 (fängelse i 12 timmar)
• Dag 6-7
• Dag 13-14
• Dag 20-21

Utredarna kan välja att hysa försökspersoner under mellandagarna mellan specificerade sjukhusbesök, antingen på kliniken eller på en lämplig anläggning utanför anläggningen, såsom ett hotell eller motell. Boendeerbjudanden kan lämnas till varje ämnespopulation enligt respektive utredares bedömning om vad som är bäst för hans/hennes patienter. Sådant tillfälligt boende ska inte betraktas som studiebesök, utan kommer att erbjudas efter utredarens gottfinnande till alla försökspersoner på hans/hennes klinik, efter hans/hennes gottfinnande, och helt enkelt för att förbättra ämnesefterlevnaden och försöka minska variationen.

Försökspersoner kommer att vara instängda i minst 12 timmar efter initial dosering av antingen SAPHRIS® (Asenapin) eller Asenapin sublinguala tabletter. Försökspersonerna kommer att behöva ligga liggande i 6 timmar efter den initiala dosen. Försökspersoner kan resa sig upp en kort stund för att avlasta sig själva.

Uttvättningsperiod Det kommer inte att finnas någon tvättperiod

Tidpunkter för provtagning Blodprover kommer att tas över ett doseringsintervall på dag 7, efter preliminär provtagning på dag 5 och 6 för att bekräfta steady-state-förhållanden. Tidpunkterna för provtagning är följande:

• Dag 5 (1 prov)
• Dag 6 (1 prov)
• Dag 7 (15 prover) 0,0 (fördos), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Dietplanförsökspersoner kommer att fasta i minst 8 timmar före och 4 timmar efter administreringen av morgondosen av testet eller referensbehandlingen på dag 7 i varje period (dvs. de dagar då blodprover ska tas för att bedöma koncentration-tid-kurva). Alla måltider på dag 7 kommer att standardiseras under studien. Vatten kan tillåtas, förutom 1 timme före och 1 timme efter läkemedelsadministrering, då ingen vätska tillåts.

Speciella krav

• Försökspersoner kommer att förbli i ryggläge under de första 6 timmarna efter den första dosen, även om de tidigare fått en stabil dos av asenapinmaleat.
• Försökspersonerna kommer att vara tillräckligt hydrerade. Detta kan uppnås genom att administrera 240 ml vatten före fastan över natten, 240 ml vatten en timme före dosering, och med början tidigast 1 timme efter administrering av läkemedel, 240 ml vatten varannan timme under 6 timmar efter dosering. Försökspersoner kommer inte att äta eller dricka på 10 minuter efter läkemedelsadministrering.
• Försökspersonerna måste informeras adekvat om möjliga kardiovaskulära biverkningar i samtyckesformuläret.

Säkerhetsparametrar

• Antal vita blodkroppar (WBC) kommer att övervakas och behandlingen med asenapinmaleat sublingual tablett modifieras, om nödvändigt, i enlighet med leukopeni, neutropeni och agranulocytosvarning i märkningen av den referenslistade läkemedelsprodukten.
• Försökspersoner som behöver modifiering av behandling med asenapinmaleat sublingual tablett kommer att uteslutas från studien och ges omedelbar medicinsk vård.
• Blodtryck, hjärtfrekvens och kroppstemperatur kommer att övervakas under studien och omedelbar medicinsk vård ges för eventuella betydande avvikelser.
• Patientens medicinska historia, fysisk undersökning och laboratorierapporter och alla incidenter med möjliga biverkningar kommer att rapporteras.

Analyt(er) för att mäta asenapin i plasma

Farmakokinetiska parametrar

Asenapin AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin och %Fluktuation kommer att uppskattas för varje ämne och period med WinNonlin version 5.2 eller högre. De dalprover som samlas in strax före morgondosen dag 5, 6 och 7 under varje period kommer att utvärderas för att visa att steady-state har uppnåtts av den sista morgondosen under varje period.

Statistisk analys

De primära farmakokinetiska parametrarna (Cmax, AUC0-tau) och Cmin kommer att vara naturligt log-transformerade (ln) före statistiska analyser. Alla ln-transformerade parametrar där det observerade CV:t för referensprodukten är minst 30 % (swr ≥ 0,294) kommer att utvärderas med hjälp av den skalade genomsnittliga bioekvivalensmetoden (SABE). SAS GLM-procedur kommer att användas för att genomföra SABE-analyserna, samt för att uppskatta det intrasubjekts CV för referensprodukten. Den statistiska modellen för GLM-proceduren kommer endast att innehålla en term för Sequence*Site. Den linjäriserade, skalade genomsnittliga bioekvivalensstatistiken och den övre 95 % konfidensgränsen för statistiken kommer att uppskattas. Förhållandet mellan geometriska medel (T/R) kommer också att beräknas.

Plasmakoncentrationer vid varje tidpunkt, Tmax, %Fluktuation och eventuell ln-transformerad farmakokinetisk parameter där den observerade intra-individens CV för referensprodukten är mindre än 30 % (swr < 0,294), kommer att utvärderas med hjälp av genomsnittet (oskalat) bioekvivalens (ABE)-metod kommer att användas. SAS MIXED-proceduren kommer att användas i det här fallet med en statistisk modell som inkluderar termer för Sekvens, Plats, Sekvens*Site, Ämne kapslad inom Sequence*Site, Period kapslad inom Plats, Behandling och om nödvändigt, Behandling*Site. En separat statistisk analys kommer att göras för att avgöra om termen Treatment*Site är statistiskt signifikant (p<0,05) och måste behållas i modellen. Om denna term inte är signifikant kommer den att tas bort från den statistiska modellen för den definitiva statistiska utvärderingen. Förhållandet mellan geometriska medelvärden (T/R) och 90 % konfidensintervall för förhållandet, baserat på minsta kvadraters medelvärde från analysen av den log-transformerade PK-parametern, kommer att beräknas.

Bioekvivalenskriterier Bioekvivalens kommer att fastställas för de primära parametrar som utvärderas av SABE om:

• Det geometriska medelvärdet av test-till-referensförhållandet ligger inom intervallet 0,800 till 1,250.
• Den 95 % övre konfidensgränsen för den linjäriserade SABE-statistiken.

Bioekvivalens kommer att fastställas för de primära parametrar som utvärderas av ABE om:

Konfidensintervallet på 90 % på det geometriska medelvärdet Test-till-referensförhållandet ligger inom intervallet 0,800 till 1,250.

Fluktuation för testprodukten kommer att utvärderas för jämförbarhet med fluktuationen för referensprodukten.

Rapportformat eCTD