Исследование биоэквивалентности SAPHRIS и азенапина (ASN)

Название молекулы Азенапин Страна подачи США

ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ

Состав теста

Название препарата: Asenapine Sublingual Tablet EQ 10mg base Производитель: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Эталонный состав

Название препарата: SAPHRIS® (Asenapine) сублингвальные таблетки Производитель: Schering Corporation, дочерняя компания Merck & Co., Inc.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Название Открытое рандомизированное фармакокинетическое исследование фармакокинетики in vivo между азенапином 10 мг, таблеткой для сублингвального введения и SAPHRIS® (азенапин ) 10 мг подъязычная таблетка

Дизайн исследования Многократное, стабильное, трехстороннее перекрестное исследование с референс-репликацией.

Тип исследования Фармакокинетика (ФК)

Количество испытуемых 57, рандомизированных для завершения 42 испытуемых

Таблетки для подъязычного введения исследуемого или эталонного препарата (EQ 10 мг) следует принимать два раза в день, один раз утром и один раз вечером, в течение 7 дней до перехода на прием следующего препарата, назначенного на период 7 дней. дней, после чего следует период в 7 дней, когда будет получено третье назначенное лекарство. Всего будет три 7-дневных периода лечения, в течение которых каждый субъект будет получать тестируемый продукт в один период и эталонный продукт в два других периода.

Чтобы обеспечить оптимальное всасывание, испытуемым будет предложено поместить таблетку под язык и дать ей полностью раствориться. Таблетка растворяется в слюне. Таблетки нельзя измельчать, жевать или глотать.

Размещение Субъекты будут размещены в клинике или больнице на несколько дней в каждый период во время лечения и сбора фармакокинетических образцов. Жилье будет предоставлено:

• День 1 и День 8 или 15 (12-часовое заключение)
• Дни 6-7
• Дни 13-14
• Дни 20-21

Исследователи могут размещать испытуемых в промежуточные дни между посещениями определенной стационарной клиники либо в самой клинике, либо в соответствующем учреждении за пределами учреждения, таком как гостиница или мотель. Предложения жилья могут быть сделаны каждой исследуемой группе в соответствии с мнением соответствующего исследователя о том, что лучше всего подходит для его/ее пациентов. Такое временное жилье не должно рассматриваться как учебные визиты, но будет предлагаться по усмотрению исследователя всем испытуемым в его/ее клинике, по его/ее усмотрению и просто для улучшения соблюдения субъекта и попытки уменьшить изменчивость.

Субъекты будут изолированы не менее чем на 12 часов после первоначального приема либо SAPHRIS® (азенапина), либо сублингвальных таблеток азенапина. Субъекты должны будут лежать на спине в течение 6 часов после введения начальной дозы. Субъекты могут ненадолго встать, чтобы облегчиться.

Период вымывания Периода вымывания не будет

Точки времени отбора образцов Образцы крови будут собираться в течение интервала дозирования на 7-й день после предварительного отбора проб на 5-й и 6-й дни для подтверждения стационарных условий. Точки времени выборки следующие:

• День 5 (1 образец)
• День 6 (1 образец)
• День 7 (15 образцов) 0,0 (до введения), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

План диеты Субъекты должны голодать не менее 8 часов до и 4 часа после введения утренней дозы тестируемого или эталонного препарата на 7-й день каждого периода (т. е. в дни, когда должны быть взяты образцы крови для оценки кривая концентрация-время). Все приемы пищи на 7-й день будут стандартизированы во время исследования. Можно пить воду, за исключением 1 часа до и 1 часа после введения препарата, когда не разрешается никакой жидкости.

Специальные требования

• Субъекты будут оставаться в положении лежа в течение первых 6 часов после первой дозы, даже если они ранее принимали стабильную дозу малеата азенапина.
• Субъекты будут достаточно увлажнены. Это может быть достигнуто введением 240 мл воды перед ночным голоданием, 240 мл воды за час до приема препарата и не ранее, чем через 1 час после приема препарата, по 240 мл воды каждые 2 часа в течение 6 часов после приема. Субъекты не будут есть или пить в течение 10 минут после введения препарата.
• Субъекты должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных сердечно-сосудистых побочных эффектах в форме согласия.

Параметры безопасности

• Количество лейкоцитов (лейкоцитов) будет контролироваться, а лечение таблетками азенапина малеата под язык будет изменено, при необходимости, в соответствии с предупреждением о лейкопении, нейтропении и агранулоцитозе, указанным на этикетке референтного лекарственного препарата.
• Субъекты, которым требуется изменение схемы лечения сублингвальными таблетками азенапина малеата, будут исключены из исследования и им будет оказана немедленная медицинская помощь.
• Артериальное давление, частота сердечных сокращений и температура тела будут контролироваться во время исследования, и при любых значительных отклонениях будет оказана немедленная медицинская помощь.
• Будут сообщены истории болезни субъекта, медицинский осмотр и лабораторные отчеты, а также все случаи возможных побочных реакций.

Аналит(ы) для измерения азенапина в плазме

Фармакокинетические параметры

AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin и % флуктуации азенапина будут оцениваться для каждого субъекта и периода с использованием WinNonlin версии 5.2 или выше. Пробы желоба, собранные непосредственно перед утренней дозой в дни 5, 6 и 7 каждого периода, будут оцениваться, чтобы продемонстрировать, что равновесное состояние было достигнуто последней утренней дозой в каждый период.

Статистический анализ

Первичные фармакокинетические параметры (Cmax, AUC0-tau) и Cmin будут подвергнуты естественному логарифмическому преобразованию (ln) перед статистическим анализом. Любой параметр, преобразованный в ln, при котором наблюдаемый CV внутри субъекта для эталонного продукта составляет не менее 30% (swr ≥ 0,294), будет оцениваться с использованием метода взвешенной средней биоэквивалентности (SABE). Процедура GLM SAS будет использоваться для проведения анализа SABE, а также для оценки внутрисубъектного CV для эталонного продукта. Статистическая модель для процедуры GLM будет содержать только термин Sequence*Site. Будут оцениваться линеаризованная средневзвешенная статистика биоэквивалентности и верхняя 95% доверительная граница статистики. Отношение средних геометрических (T/R) также будет рассчитано.

Концентрации в плазме в каждый момент времени, Tmax, % флуктуации и любой фармакокинетический параметр, преобразованный в ln, при котором наблюдаемый внутрисубъектный коэффициент вариации эталонного продукта составляет менее 30% (swr <0,294), будут оцениваться с использованием среднего (немасштабированного) будет использоваться подход биоэквивалентности (ABE). В этом случае будет использоваться СМЕШАННАЯ процедура SAS со статистической моделью, которая включает условия для Последовательности, Участка, Последовательности*Участка, Субъекта, вложенного в Последовательность*Участок, Периода, вложенного в Участок, Лечение и, при необходимости, Лечение*Участок. Будет проведен отдельный статистический анализ, чтобы определить, является ли термин Treatment*Site статистически значимым (p<0,05) и должен ли он быть сохранен в модели. Если этот член незначителен, он будет исключен из статистической модели для окончательной статистической оценки. Будет рассчитано отношение средних геометрических (T/R) и 90% доверительные интервалы для отношения, основанные на средних наименьших квадратов из анализа логарифмически преобразованного параметра PK.

Критерии биоэквивалентности Биоэквивалентность будет сделана для тех первичных параметров, оцениваемых SABE, если:

• Среднее геометрическое отношение теста к эталону находится в диапазоне от 0,800 до 1,250.
• Верхняя доверительная граница 95% для линеаризованной статистики SABE.

Биоэквивалентность будет сделана для тех первичных параметров, оцениваемых ABE, если:

90% доверительный интервал для среднего геометрического отношения теста к эталону содержится в интервале от 0,800 до 1,250.

Колебания для тестируемого продукта будут оцениваться на предмет сопоставимости с колебаниями эталонного продукта.

Формат отчета eCTD