Badanie biorównoważności między SAPHRIS a asenapiną (ASN)

Nazwa cząsteczki Asenapina Kraj przedłożenia US

SZCZEGÓŁY PRODUKTU

Preparat testowy

Nazwa leku: Asenapine Sublingual Tablet EQ 10mg baza Wyprodukowany przez: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Preparat referencyjny

Nazwa leku: Tabletki podjęzykowe SAPHRIS® (Asenapina) Wyprodukował: Schering Corporation, spółka zależna Merck & Co., Inc.

PROJEKT BADANIA

Tytuł Otwarte, randomizowane, dwuetapowe, wieloośrodkowe, wielodawkowe badanie farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym, w stanie stacjonarnym, z replikacją referencyjną, w celu określenia biorównoważności in vivo między tabletką podjęzykową 10 mg asenapiny a lekiem SAPHRIS® (asenapina ) 10 mg tabletka podjęzykowa

Projekt badania Wielokrotne dawkowanie, stan stacjonarny, trójkierunkowe, krzyżowe badanie referencyjne

Rodzaj badania Farmakokinetyka (PK)

Liczba pacjentów 57 przydzielonych losowo do ukończenia 42 pacjentów

Dawkowanie leku podstawowego testowego lub referencyjnego (EQ 10mg) tabletki podjęzykowe należy przyjmować dwa razy dziennie, raz rano i raz wieczorem, przez okres 7 dni przed przejściem na następny lek przypisany na okres 7 dni dni, po których następuje okres 7 dni, w którym otrzymany zostanie trzeci przypisany lek. W sumie będą trzy 7-dniowe okresy leczenia, podczas których każdy uczestnik otrzyma produkt testowy w jednym okresie i produkt referencyjny w dwóch innych okresach.

Aby zapewnić optymalne wchłanianie, pacjenci zostaną poinstruowani, aby umieścić tabletkę pod językiem i pozwolić jej całkowicie się rozpuścić. Tabletka rozpuści się w ślinie. Tabletek nie należy kruszyć, żuć ani połykać

Zakwaterowanie Pacjenci będą umieszczani w klinice lub szpitalu przez wiele dni w każdym okresie leczenia i pobierania próbek farmakokinetycznych. Zapewnione zostaną mieszkania dla:

• Dzień 1 i dzień 8 lub 15 (12-godzinny poród)
• Dni 6-7
• Dni 13-14
• Dni 20-21

Badacze mogą zdecydować się na zakwaterowanie badanych w dniach przejściowych między określonymi wizytami w klinice stacjonarnej, albo w klinice, albo w odpowiedniej placówce poza terenem ośrodka, takiej jak hotel lub motel. Oferty mieszkaniowe mogą być składane każdej badanej populacji zgodnie z oceną odpowiedniego Badacza co do tego, co jest najlepsze dla jego/jej pacjentów. Takiego tymczasowego zakwaterowania nie należy uważać za wizyty studyjne, ale zostanie ono zaoferowane według uznania Badacza wszystkim pacjentom w jego/jej klinice, według jego/jej uznania, i po prostu w celu poprawy przestrzegania przez pacjenta zaleceń i podjęcia próby zmniejszenia zmienności.

Osobnicy będą zamknięci na co najmniej 12 godzin po początkowym podaniu tabletki podjęzykowej SAPHRIS® (Asenapina) lub Asenapina. Pacjenci będą musieli pozostać w pozycji leżącej przez 6 godzin po dawce początkowej. Badani mogą wstać na chwilę, aby sobie ulżyć.

Okres wymywania Nie będzie okresu wymywania

Punkty czasowe pobierania próbek Próbki krwi będą pobierane w odstępach między kolejnymi dawkami w dniu 7, po wstępnym pobraniu próbek w dniach 5 i 6 w celu potwierdzenia warunków stanu stacjonarnego. Punkty czasowe pobierania próbek są następujące:

• Dzień 5 (1 próbka)
• Dzień 6 (1 próbka)
• Dzień 7 (15 próbek) 0,0 (przed podaniem dawki), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Uczestnicy Planu Dietetycznego będą pościć przez co najmniej 8 godzin przed i 4 godziny po podaniu dawki porannej badanego lub referencyjnego leczenia w dniu 7 każdego okresu (tj. krzywa stężenie-czas). Wszystkie posiłki w dniu 7 zostaną ustandaryzowane podczas badania. Można dopuścić wodę, z wyjątkiem 1 godziny przed i 1 godzinę po podaniu leku, kiedy nie wolno pić żadnych płynów.

Specjalne wymagania

• Pacjenci pozostaną w pozycji leżącej przez pierwsze 6 godzin po pierwszej dawce, nawet jeśli wcześniej otrzymywali stabilną dawkę maleinianu asenapiny.
• Pacjenci będą odpowiednio nawodnieni. Można to osiągnąć podając 240 ml wody przed nocnym postem, 240 ml wody na godzinę przed podaniem i rozpoczynając nie wcześniej niż 1 godzinę po podaniu leku, 240 ml wody co 2 godziny przez 6 godzin po podaniu. Badani nie będą jeść ani pić przez 10 minut po podaniu leku.
• Osoby badane muszą być odpowiednio poinformowane w formularzu zgody o możliwych niepożądanych skutkach sercowo-naczyniowych.

Parametry bezpieczeństwa

• Liczba białych krwinek (WBC) będzie monitorowana, a leczenie tabletkami podjęzykowymi maleinianu asenapiny będzie modyfikowane, jeśli to konieczne, zgodnie z ostrzeżeniem dotyczącym leukopenii, neutropenii i agranulocytozy na etykiecie produktu leczniczego wymienionego w wykazie referencyjnym.
• Pacjenci wymagający modyfikacji leczenia tabletkami podjęzykowymi maleinianu asenapiny zostaną usunięci z badania i objęci natychmiastową opieką medyczną.
• Ciśnienie krwi, częstość akcji serca i temperatura ciała będą monitorowane podczas badania, a w przypadku jakichkolwiek istotnych nieprawidłowości zapewniona zostanie natychmiastowa opieka medyczna.
• Zostaną zgłoszone historie medyczne pacjentów, badania fizykalne i raporty laboratoryjne oraz wszystkie przypadki możliwych działań niepożądanych.

Analit(y) do pomiaru asenapiny w osoczu

Parametry farmakokinetyczne

AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin i % fluktuacji asenapiny zostaną oszacowane dla każdego pacjenta i okresu przy użyciu oprogramowania WinNonlin w wersji 5.2 lub nowszej. Próbki minimalne pobrane tuż przed poranną dawką w dniach 5, 6 i 7 w każdym okresie zostaną ocenione w celu wykazania, że ​​stan stacjonarny został osiągnięty przez ostatnią dawkę poranną w każdym okresie.

Analiza statystyczna

Podstawowe parametry farmakokinetyczne (Cmax, AUC0-tau) i Cmin zostaną przekształcone w logarytm naturalny (ln) przed analizą statystyczną. Każdy parametr przekształcony w ln, w przypadku którego zaobserwowana wewnątrzosobnicza CV dla produktu referencyjnego wynosi co najmniej 30% (swr ≥ 0,294), zostanie oceniony przy użyciu metody średniej biorównoważności skalowanej (SABE). Procedura GLM SAS zostanie wykorzystana do przeprowadzenia analiz SABE, a także do oszacowania CV wewnątrzobiektowego dla produktu referencyjnego. Model statystyczny dla procedury GLM będzie zawierał tylko termin Sekwencja*Miejsce. Oszacowana zostanie zlinearyzowana statystyka średniej skali biorównoważności i górna granica ufności 95%. Obliczony zostanie również stosunek średnich geometrycznych (T/R).

Stężenia w osoczu w każdym punkcie czasowym, Tmax, % fluktuacji i dowolny parametr farmakokinetyczny przekształcony w ln, gdzie obserwowana wewnątrzosobnicza CV produktu referencyjnego jest mniejsza niż 30% (swr < 0,294), zostaną ocenione przy użyciu średniej (nieskalowanej) zastosowane zostanie podejście biorównoważności (ABE). W tym przypadku zostanie zastosowana procedura MIESZANA SAS z modelem statystycznym obejmującym terminy Sekwencja, Miejsce, Sekwencja*Miejsce, Temat zagnieżdżony w Sekwencji*Miejsce, Okres zagnieżdżony w Miejscu, Leczenie i, jeśli to konieczne, Leczenie*Miejsce. Oddzielna analiza statystyczna zostanie przeprowadzona w celu określenia, czy termin Leczenie*Miejsce jest istotny statystycznie (p<0,05) i musi zostać zachowany w modelu. Jeśli ten termin nie jest istotny, zostanie usunięty z modelu statystycznego do ostatecznej oceny statystycznej. Zostanie obliczony stosunek średnich geometrycznych (T/R) i 90% przedziałów ufności dla stosunku, w oparciu o średnie metodą najmniejszych kwadratów z analizy przekształconego logarytmicznie parametru PK.

Kryteria biorównoważności Biorównoważność zostanie uznana dla tych podstawowych parametrów ocenianych przez SABE, jeżeli:

• Średni geometryczny stosunek testu do odniesienia mieści się w zakresie od 0,800 do 1,250.
• 95% górna granica ufności na zlinearyzowanej statystyce SABE.

Biorównoważność zostanie stwierdzona dla tych podstawowych parametrów ocenianych przez ABE, jeżeli:

90% przedział ufności dla średniej geometrycznej stosunku testu do odniesienia mieści się w przedziale od 0,800 do 1,250.

Fluktuacja produktu testowego zostanie oceniona pod kątem porównywalności z fluktuacją produktu odniesienia.

Format raportu eCTD