Bio-ekvivalencia vizsgálat a SAPHRIS és az Asenapine között (ASN)

Molekula neve Asenapine A benyújtás országa USA

TERMÉK LEÍRÁS

Teszt készítmény

A gyógyszer neve: Asenapine Sublingual Tablet EQ 10mg base Gyártó: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Referencia készítmény

A gyógyszer neve: SAPHRIS® (Asenapine) nyelvalatti tabletta Gyártó: Schering Corporation, a Merck & Co., Inc. leányvállalata.

DIZÁJNT TANULNI

Cím Nyílt elrendezésű, randomizált, két kezelésű, több helyen történő, többszörös dózisú, egyensúlyi állapotú, háromutas, referencia-replikált keresztezésű, farmakokinetikai vizsgálat az Asenapine 10 mg szublingvális tabletta és a SAPHRIS® (asenapine) in vivo bioekvivalenciájának meghatározására ) 10 mg-os nyelvalatti tabletta

A vizsgálat tervezése Több dózisú, egyensúlyi állapotú, háromutas referencia-replikált keresztezési vizsgálat

Farmakokinetikai vizsgálat típusa (PK)

Az alanyok száma 57 véletlenszerűen kiválasztott 42 alany teljesítésére

Adagolás Teszt vagy Referencia gyógyszer (EQ 10mg) nyelvalatti alaptablettát naponta kétszer, egyszer reggel és egyszer este kell bevenni, 7 napig, mielőtt a következő gyógyszert 7 órás időtartamra kapják. nap, ezt követi egy 7 napos időszak, amikor a harmadik hozzárendelt gyógyszert megkapják. Összesen három 7 napos kezelési periódus lesz, amelyek során minden alany egy időszakban megkapja a tesztterméket, két másik időszakban pedig a referenciaterméket.

Az optimális felszívódás biztosítása érdekében az alanyokat arra utasítják, hogy helyezzék a tablettát a nyelv alá, és hagyják teljesen feloldódni. A tabletta feloldódik a nyálban. A tablettákat nem lehet összetörni, rágni vagy lenyelni

Elhelyezés Az alanyokat a kezelés és a farmakokinetikai minták gyűjtése alatt minden időszakban több napig a klinikán vagy a kórházban helyezik el. Lakhatást biztosítanak:

• 1. nap és 8. vagy 15. nap (12 órás elzárás)
• Napok 6-7
• Napok 13-14
• Napok 20-21

A vizsgálók dönthetnek úgy, hogy az alanyokat a meghatározott fekvőbeteg-klinikai látogatások közötti időközi napokon elhelyezik a klinikán, vagy egy megfelelő külső létesítményben, például szállodában vagy motelben. Lakásajánlatot lehet tenni minden egyes vizsgált populációnak, az adott vizsgáló megítélése szerint, hogy mi a legjobb páciensei számára. Az ilyen átmeneti lakhatás nem tekinthető tanulmányi látogatásnak, hanem a vizsgáló belátása szerint a klinikáján tartózkodó összes alanynak felajánlják, saját belátása szerint, és egyszerűen az alanyok megfelelőségének javítása és a változatosság csökkentése érdekében.

Az alanyokat a SAPHRIS® (Asenapine) vagy az Asenapine nyelvalatti tabletta kezdeti adagolása után legalább 12 órán keresztül zárva kell tartani. Az alanyoknak a kezdeti adag beadását követően 6 órán keresztül hanyatt kell maradniuk. Az alanyok rövid időre felkelhetnek, hogy megkönnyebbüljenek.

Kimosási időszak Nem lesz kimosási időszak

Mintavételi időpontok A vérmintákat a 7. napon, az 5. és 6. napon az előzetes mintavételt követően egy adagolási időközönként veszik az egyensúlyi állapot megerősítésére. A mintavételi időpontok a következők:

• 5. nap (1 minta)
• 6. nap (1 minta)
• 7. nap (15 minta) 0,0 (adagolás előtt), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Az étrendi terv Az alanyok legalább 8 órán keresztül koplalnak a teszt vagy referencia kezelés reggeli adagjának beadása előtt és 4 órán keresztül minden időszak 7. napján (azaz azokon a napokon, amikor vérmintákat kell venni a koncentráció-idő görbe). A 7. napon az összes étkezést szabványosítják a vizsgálat során. Víz megengedhető, kivéve a gyógyszer beadása előtt és után 1 órával, amikor a folyadék nem megengedett.

Speciális követelmények

• Az alanyok hanyatt maradnak az első adag utáni első 6 órában, még akkor is, ha korábban stabil adag azenapin-maleátot kaptak.
• Az alanyok megfelelően hidratáltak lesznek. Ezt úgy érhetjük el, hogy az éjszakai koplalás előtt 240 ml vizet, egy órával az adagolás előtt 240 ml vizet adunk be, és a gyógyszer beadása után legkorábban 1 órával kezdjük, 2 óránként 240 ml vizet az adagolás után 6 órán keresztül. Az alanyok a gyógyszer beadása után 10 percig nem esznek és nem isznak.
• Az alanyokat a beleegyezési űrlapon megfelelően tájékoztatni kell a lehetséges szív- és érrendszeri káros hatásokról.

Biztonsági paraméterek

• A fehérvérsejtszám (WBC) monitorozása és az azenapin-maleát nyelvalatti tabletta kezelésének módosítása, ha szükséges, a referencia listán szereplő gyógyszerkészítmény címkéjén szereplő leukopenia, neutropenia és agranulocytosis figyelmeztetésnek megfelelően.
• Azokat az alanyokat, akiknél az azenapin-maleát szublingvális tabletta kezelés módosítására van szükség, kikerülnek a vizsgálatból, és azonnali orvosi ellátásban részesülnek.
• A vizsgálat során ellenőrizni kell a vérnyomást, a pulzusszámot és a testhőmérsékletet, és azonnali orvosi ellátást kell biztosítani minden jelentős eltérés esetén.
• Jelenteni kell az alany kórtörténetét, fizikális vizsgálatát és laboratóriumi jelentését, valamint minden lehetséges mellékhatást.

Analit(ok) az azenapin plazmában méréséhez

Farmakokinetikai paraméterek

Az Azenapin AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin és % fluktuáció becslése minden alanyra és időszakra vonatkozóan a WinNonlin 5.2-es vagy újabb verziójával történik. Az 5., 6. és 7. napon, közvetlenül a reggeli adag előtt gyűjtött minimális mintákat minden periódusban értékelni kell annak bizonyítására, hogy az egyensúlyi állapotot az utolsó reggeli adaggal minden időszakban elérték.

Statisztikai analízis

Az elsődleges farmakokinetikai paraméterek (Cmax, AUC0-tau) és Cmin természetes log-transzformálódnak (ln) a statisztikai elemzések előtt. Minden olyan ln-transzformált paramétert, ahol a referenciaterméknél a megfigyelt alanyon belüli CV legalább 30% (swr ≥ 0,294), a skálázott átlagos bioekvivalencia (SABE) módszerrel kell értékelni. A SAS GLM eljárását fogják használni a SABE elemzések elvégzésére, valamint a referenciatermék vizsgálati alanyon belüli önéletrajzának becslésére. A GLM eljárás statisztikai modellje csak a Sequence*Site kifejezést tartalmazza. A linearizált skálázott átlagos bioekvivalencia statisztika és a statisztika felső 95%-os bizalmi határa kerül becslésre. A geometriai középértékek (T/R) aránya is kiszámításra kerül.

Minden időpontban a plazmakoncentrációt, a Tmax-ot, a százalékos fluktuációt és minden olyan ln-transzformált farmakokinetikai paramétert, ahol a referenciatermék megfigyelt alanyon belüli CV-je kisebb, mint 30% (swr < 0,294), az átlag (skálázatlan) használatával kerül kiértékelésre. bioekvivalencia (ABE) megközelítést kell alkalmazni. A SAS VEGYES eljárását ebben az esetben egy statisztikai modellel kell használni, amely tartalmazza a következő kifejezéseket: Sorozat, Hely, Sorozat*Hely, Tárgy a Sorozat*Helyben, Periódus beágyazott helyen, Kezelés, és ha szükséges, Kezelés*Helyszín. Külön statisztikai elemzést kell végezni annak meghatározására, hogy a kezelés*hely kifejezés statisztikailag szignifikáns-e (p<0,05), és meg kell-e tartani a modellben. Ha ez a kifejezés nem szignifikáns, akkor a végleges statisztikai értékeléshez kikerül a statisztikai modellből. Ki kell számítani a geometriai átlagok (T/R) és az arány 90%-os konfidencia intervallumainak arányát, a log-transzformált PK paraméter elemzéséből származó legkisebb négyzetek átlagai alapján.

Bioekvivalencia kritériumai Bioekvivalenciát a SABE által értékelt elsődleges paraméterekre kell megállapítani, ha:

• A geometriai átlag teszt-referencia arány a 0,800 és 1,250 közötti tartományba esik.
• A linearizált SABE statisztika 95%-os felső konfidenciahatára.

A bioekvivalenciát az ABE által értékelt elsődleges paraméterek tekintetében állapítják meg, ha:

A geometriai átlag teszt-referencia arány 90%-os konfidencia intervallumát a 0,800 és 1,250 közötti intervallum tartalmazza.

A teszttermék fluktuációját a referenciatermék ingadozásával való összehasonlíthatóság érdekében értékeljük.

Jelentés formátuma eCTD