Estudio de bioequivalencia entre SAPHRIS y asenapina (ASN)

Nombre de la molécula Asenapina País de presentación EE. UU.

DETALLES DE PRODUCTO

Formulación de prueba

Nombre del medicamento: Asenapine Sublingual Tablet EQ 10mg base Fabricado por: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Formulación de referencia

Nombre del medicamento: tabletas sublinguales SAPHRIS® (asenapina) Fabricado por: Schering Corporation, una subsidiaria de Merck & Co., Inc.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Título Un estudio farmacocinético abierto, aleatorizado, de dos tratamientos, multisitio, de dosis múltiples, de estado estacionario, de tres vías, cruzado con réplicas de referencia, para determinar la bioequivalencia in vivo entre el comprimido sublingual de 10 mg de asenapina y SAPHRIS® (asenapina ) comprimido sublingual de 10 mg

Diseño del estudio Estudio cruzado de tres vías con replicación de referencia, de dosis múltiples, en estado estacionario

Tipo de estudio Farmacocinético (PK)

Número de sujetos 57 asignados al azar para completar 42 sujetos

Las tabletas sublinguales de la base del fármaco de prueba o de referencia (EQ 10 mg) se deben tomar dos veces al día, una por la mañana y otra por la noche, durante un período de 7 días antes de cruzar para recibir el siguiente fármaco asignado durante un período de 7 días. días, seguido de un período de 7 días donde se recibirá el tercer medicamento asignado. Habrá un total de tres períodos de tratamiento de 7 días durante los cuales cada sujeto recibirá el producto de prueba en un período y el producto de referencia en otros dos períodos.

Para garantizar una absorción óptima, se indicará a los sujetos que coloquen la tableta debajo de la lengua y permitan que se disuelva por completo. La tableta se disolverá en la saliva. Las tabletas no se triturarán, masticarán ni tragarán

Alojamiento Los sujetos se alojarán en la clínica u hospital durante varios días en cada período durante el tratamiento y la recogida de muestras farmacocinéticas. Se proporcionará vivienda a:

• Día 1 y Día 8 o 15 (confinamiento de 12 horas)
• Días 6-7
• Días 13-14
• Días 20-21

Los investigadores pueden optar por albergar a los sujetos durante los días intermedios entre las visitas clínicas específicas de pacientes hospitalizados, ya sea en la clínica o en una instalación externa adecuada, como un hotel o motel. Se pueden hacer ofertas de alojamiento a cada población de sujetos de acuerdo con el juicio del Investigador respectivo en cuanto a lo que es mejor para sus pacientes. Dicho alojamiento provisional no debe considerarse como visitas de estudio, pero se ofrecerá a discreción del investigador a todos los sujetos en su clínica, a su discreción, y simplemente para mejorar el cumplimiento de los sujetos e intentar reducir la variabilidad.

Los sujetos estarán confinados durante al menos 12 horas después de la dosificación inicial de SAPHRIS® (Asenapina) o tabletas sublinguales de Asenapina. Los sujetos deberán permanecer en decúbito supino durante 6 horas después de la dosis inicial. Los sujetos pueden levantarse brevemente para hacer sus necesidades.

Período de lavado No habrá período de lavado

Puntos de tiempo de muestreo Las muestras de sangre se recolectarán durante un intervalo de dosificación el día 7, luego del muestreo preliminar los días 5 y 6 para confirmar las condiciones de estado estacionario. Los puntos de tiempo de muestreo son los siguientes:

• Día 5 (1 muestra)
• Día 6 (1 muestra)
• Día 7 (15 muestras) 0,0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Los Sujetos del Plan Dietético ayunarán durante al menos 8 horas antes y 4 horas después de la administración de la dosis matutina del tratamiento de prueba o de referencia el día 7 de cada período (es decir, los días en los que se recolectarán muestras de sangre para evaluar la curva concentración-tiempo). Todas las comidas del día 7 se estandarizarán durante el estudio. Se puede permitir agua, excepto 1 hora antes y 1 hora después de la administración del fármaco, cuando no se permitirá ningún líquido.

Requisitos especiales

• Los sujetos permanecerán en posición supina durante las primeras 6 horas después de la primera dosis, incluso si anteriormente recibieron una dosis estable de maleato de asenapina.
• Los sujetos estarán adecuadamente hidratados. Esto se puede lograr mediante la administración de 240 ml de agua antes del ayuno nocturno, 240 ml de agua una hora antes de la dosificación y comenzando no antes de 1 hora después de la administración del fármaco, 240 ml de agua cada 2 horas durante las 6 horas posteriores a la dosificación. Los sujetos no comerán ni beberán durante 10 minutos después de la administración del fármaco.
• Los sujetos deben estar adecuadamente informados de los posibles efectos adversos cardiovasculares en el formulario de consentimiento.

Parámetros de seguridad

• Se controlarán los recuentos de glóbulos blancos (WBC) y se modificará el tratamiento con tabletas sublinguales de maleato de asenapina, si es necesario, de acuerdo con la advertencia de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis en la etiqueta del producto farmacéutico de referencia.
• Los sujetos que requieran una modificación del tratamiento con tabletas sublinguales de maleato de asenapina se eliminarán del estudio y se les brindará atención médica inmediata.
• La presión arterial, la frecuencia cardíaca y la temperatura corporal se controlarán durante el estudio y se brindará atención médica inmediata en caso de anomalías significativas.
• Se informarán las historias clínicas de los sujetos, el examen físico y los informes de laboratorio, y todos los incidentes de posibles reacciones adversas.

Analito(s) para medir asenapina en plasma

Parámetros farmacocinéticos

Asenapine AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin y %Fluctuation se estimarán para cada sujeto y período utilizando WinNonlin versión 5.2 o superior. Las muestras mínimas recolectadas justo antes de la dosis de la mañana en los días 5, 6 y 7 de cada período se evaluarán para demostrar que se logró el estado estacionario con la última dosis de la mañana en cada período.

Análisis estadístico

Los parámetros farmacocinéticos primarios (Cmax, AUC0-tau) y Cmin se transformarán en logaritmos naturales (ln) antes de los análisis estadísticos. Cualquier parámetro transformado por ln en el que el CV intrasujeto observado para el producto de referencia sea de al menos el 30 % (swr ≥ 0,294) se evaluará mediante el método de bioequivalencia media escalada (SABE). Se utilizará el procedimiento GLM de SAS para realizar los análisis SABE, así como para estimar el CV intrasujeto para el producto de referencia. El modelo estadístico para el procedimiento GLM contendrá solo un término para Secuencia*Sitio. Se estimará la estadística de bioequivalencia media escalada linealizada y el límite de confianza superior del 95 % de la estadística. También se calculará la relación de medias geométricas (T/R).

Las concentraciones plasmáticas en cada punto de tiempo, Tmax, % de fluctuación y cualquier parámetro farmacocinético transformado por ln en el que el CV intrasujeto observado del producto de referencia sea inferior al 30 % (swr < 0,294), se evaluarán utilizando el promedio (sin escala) Se utilizará el enfoque de bioequivalencia (ABE). Se utilizará en este caso el procedimiento MIXTO de SAS con un modelo estadístico que incluye términos de Secuencia, Sitio, Secuencia*Sitio, Sujeto anidado dentro de Secuencia*Sitio, Periodo anidado dentro del Sitio, Tratamiento, y si es necesario, Tratamiento*Sitio. Se realizará un análisis estadístico separado para determinar si el término Tratamiento*Sitio es estadísticamente significativo (p<0,05) y debe conservarse en el modelo. Si este término no es significativo, se eliminará del modelo estadístico para la evaluación estadística definitiva. Se calculará la relación de medias geométricas (T/R) y los intervalos de confianza del 90 % para la relación, en función de las medias de mínimos cuadrados del análisis del parámetro PK transformado logarítmicamente.

Criterios de bioequivalencia Se concluirá la bioequivalencia para aquellos parámetros primarios evaluados por SABE si:

• La relación media geométrica de prueba a referencia se encuentra dentro del rango de 0,800 a 1,250.
• El límite de confianza superior del 95 % en la estadística SABE linealizada.

Se concluirá la bioequivalencia para aquellos parámetros primarios evaluados por ABE si:

El intervalo de confianza del 90 % de la media geométrica de la relación entre la prueba y la referencia está contenido en el intervalo de 0,800 a 1,250.

La fluctuación del producto de prueba se evaluará para compararla con la fluctuación del producto de referencia.

Formato de informe eCTD