Blinatumomab chez les adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B positifs en rechute ou réfractaire de Philadelphie
Un essai multicentrique de phase 2 à un seul bras pour évaluer l'efficacité de l'anticorps BiTE blinatumomab chez des sujets adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B positifs en rechute ou réfractaire de Philadelphie (étude Alcantara)
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne, 12200
- Research Site
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Essen, Allemagne, 45122
- Research Site
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Frankfurt am Main, Allemagne, 60590
- Research Site
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Würzburg, Allemagne, 97080
- Research Site
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Nantes Cedex 1, France, 44093
- Research Site
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Paris Cedex 10, France, 75475
- Research Site
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Toulouse cedex 9, France, 31059
- Research Site
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Bergamo, Italie, 24127
- Research Site
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Bologna, Italie, 40138
- Research Site
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Roma, Italie, 00161
- Research Site
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Venezia, Italie, 30174
- Research Site
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Verona, Italie, 37134
- Research Site
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London, Royaume-Uni, NW3 2PF
- Research Site
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Sutton, Royaume-Uni, SM2 5PT
- Research Site
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California
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Duarte, California, États-Unis, 91010
- Research Site
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La Jolla, California, États-Unis, 92093-0960
- Research Site
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Research Site
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
- Research Site
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- Research Site
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Research Site
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Research Site
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Research Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration
Patients atteints de LAL à précurseurs B Ph+, présentant l'un des éléments suivants :
- Rechute ou réfractaire à au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) de deuxième génération (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib)
- OU intolérant aux ITK de deuxième génération et intolérant ou réfractaire au mésylate d'imatinib
- Plus de 5 % de blastes dans la moelle osseuse
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
- Âge ≥ 18 ans, au moment du consentement éclairé.
- Le sujet a donné son consentement éclairé ou le représentant légalement acceptable du sujet a donné son consentement éclairé lorsque le sujet présente une condition quelconque qui, de l'avis de l'enquêteur, peut compromettre la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
Critère d'exclusion
- Antécédents de malignité autre que la LAL dans les 5 ans précédant le début du traitement requis par le protocole, à l'exception des cancers sélectionnés traités de manière adéquate sans signe de maladie
- Antécédents ou présence d'une pathologie cliniquement pertinente du système nerveux central (SNC) comme l'épilepsie, les convulsions chez l'enfant ou l'adulte, la parésie, l'aphasie, l'accident vasculaire cérébral, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique, la psychose
- LAL actif dans le SNC ou les testicules
- Maladie extramédullaire isolée
- Maladie auto-immune actuelle ou antécédents de maladie auto-immune avec atteinte potentielle du SNC
- Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 12 semaines précédant le traitement par le blinatumomab
- Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) active aiguë ou chronique étendue qui comprenait l'administration d'agents immunosuppresseurs pour prévenir ou traiter la GvHD dans les 2 semaines précédant le traitement par le blinatumomab
- chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie anticancéreuse immédiatement antérieure ; et l'éligibilité à la GCSH allogénique au moment de l'inscription.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Blinatumomab
Les participants recevront du blinatumomab par perfusion intraveineuse continue (CIVI) pendant 4 semaines, suivi d'un intervalle sans traitement de 2 semaines pendant 2 cycles. Les participants qui obtiennent une rémission complète ou une rémission complète avec récupération hématologique partielle ou incomplète dans les 2 cycles d'induction du traitement pourraient recevoir jusqu'à 3 cycles de consolidation supplémentaires de blinatumomab. La dose initiale sera de 9 μg/jour pendant les 7 premiers jours de traitement, augmentée à 28 μg/jour à partir du jour 8 pour tous les cycles de traitement suivants. |
Le blinatumomab est administré en perfusion intraveineuse continue (CIV).
Un cycle unique de traitement par le blinatumomab dure 6 semaines, ce qui comprend 4 semaines de blinatumomab suivies d'un intervalle sans traitement de 2 semaines.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants en rémission complète/rémission complète avec récupération hématologique partielle (RC/RCh*) au cours des deux premiers cycles de traitement
Délai: Environ 12 semaines, à compter de la date de clôture des données du 20 mai 2015
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L'efficacité des participants a été évaluée à la fin de chaque cycle de traitement via une aspiration centrale de la moelle osseuse et une numération sanguine périphérique locale. La rémission complète a été définie comme répondant aux 3 critères suivants :
La rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh*) a été définie comme répondant aux 3 critères suivants :
Les participants sans évaluation de la maladie après le départ ont été considérés comme des non-répondeurs. |
Environ 12 semaines, à compter de la date de clôture des données du 20 mai 2015
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants avec une rémission minimale de la maladie résiduelle (MRM) au cours des 2 premiers cycles de traitement
Délai: Environ 12 semaines
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Des échantillons de moelle osseuse ont été évalués pour la rémission de la MRD par un laboratoire central à l'aide de la réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse du gène de fusion bcr-abl (RT-PCR). Une réponse MRD a été définie comme MRD < 10^-4 mesurée par PCR. Les participants sans évaluation MRD post-initiale ont été considérés comme des non-répondeurs. |
Environ 12 semaines
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Durée de la réponse CR ou CRh*
Délai: Jusqu'à la date d'arrêté des données du 20 mai 2015 ; la durée médiane d'observation était de 7,0 mois
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La durée de la réponse a été mesurée pour les participants en rémission (RC/RCh*) et a été mesurée à partir du moment où le participant a atteint la première rémission jusqu'à la première rechute documentée ou le décès dû à la progression de la maladie.
Les participants sans rechute documentée (hématologique ou extramédullaire) et qui ne sont pas décédés ont été censurés au moment de la dernière évaluation de la moelle osseuse ou de la dernière visite de suivi de survie pour confirmer la rémission.
Les participants décédés sans avoir signalé de rechute hématologique ou sans montrer de signe clinique de progression de la maladie ont été censurés à leur date de décès.
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Jusqu'à la date d'arrêté des données du 20 mai 2015 ; la durée médiane d'observation était de 7,0 mois
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Pourcentage de participants en rémission complète (RC) au cours des deux premiers cycles de traitement
Délai: Environ 12 semaines, à compter de la date de clôture des données du 20 mai 2015
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L'efficacité des participants a été évaluée à la fin de chaque cycle de traitement via une aspiration centrale de la moelle osseuse et une numération sanguine périphérique locale. La rémission complète a été définie comme répondant aux 3 critères suivants :
Les participants sans évaluation de la maladie après le départ ont été considérés comme des non-répondeurs. |
Environ 12 semaines, à compter de la date de clôture des données du 20 mai 2015
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Pourcentage de participants en rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh*) au cours des deux premiers cycles de traitement
Délai: Environ 12 semaines, à compter de la date de clôture des données du 20 mai 2015
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L'efficacité des participants a été évaluée à la fin de chaque cycle de traitement via une aspiration centrale de la moelle osseuse et une numération sanguine périphérique locale. La rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh*) a été définie comme répondant aux 3 critères suivants :
Les participants sans évaluation de la maladie après le départ ont été considérés comme des non-répondeurs. |
Environ 12 semaines, à compter de la date de clôture des données du 20 mai 2015
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Pourcentage de participants en rémission complète/rémission complète avec récupération hématologique partielle/rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RC/RCh*/RCi) au cours des deux premiers cycles de traitement
Délai: Environ 12 semaines, à compter de la date de clôture des données du 20 mai 2015
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L'efficacité a été évaluée via une aspiration centrale de la moelle osseuse et une numération sanguine périphérique locale. La rémission complète a été définie comme répondant aux critères suivants :
La rémission complète avec récupération hématologique partielle a été définie comme répondant aux critères suivants :
Une rémission complète avec récupération hématologique incomplète a été définie comme répondant à tous les critères suivants :
Les participants sans évaluation de la maladie après le départ ont été considérés comme des non-répondeurs. |
Environ 12 semaines, à compter de la date de clôture des données du 20 mai 2015
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La survie globale
Délai: De la première dose de blinatumomab jusqu'à la date limite de collecte des données ; la durée médiane d'observation était de 8,8 mois.
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La survie globale a été évaluée à partir de la date à laquelle le participant a reçu la première perfusion de blinatumomab jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause ou la date du dernier suivi. Les participants encore en vie à la date limite de collecte des données ont été censurés à la date de la dernière visite documentée ou à la date du dernier contact lorsque le patient était connu pour la dernière fois en vie. |
De la première dose de blinatumomab jusqu'à la date limite de collecte des données ; la durée médiane d'observation était de 8,8 mois.
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Pourcentage de participants ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pendant la rémission induite par le blinatumomab
Délai: Jusqu'à la date d'arrêté des données du 20 mai 2015 ; La durée maximale de l'étude était de 14,5 mois.
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Participants ayant obtenu une rémission (RC/RCh*) au cours des 2 premiers cycles de traitement et ayant reçu une GCSH allogénique.
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Jusqu'à la date d'arrêté des données du 20 mai 2015 ; La durée maximale de l'étude était de 14,5 mois.
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Mortalité à 100 jours après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
Délai: De la date de la GCSH allogénique jusqu'à la date limite des données du 20 mai 2015 ; la durée médiane d'observation était de 3,2 mois.
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L'analyse de la mortalité à 100 jours après une GCSH allogénique a été évaluée pour les participants ayant reçu une GCSH allogénique en rémission (RC/RCh*) après 2 cycles de traitement au blinatumomab et n'ayant reçu aucun traitement antileucémique supplémentaire. La mortalité à 100 jours après une GCSH allogénique a été calculée par rapport à la date de la GCSH allogénique. Le taux de mortalité à 100 jours après une GCSH allogénique a été défini comme le pourcentage de participants décédés jusqu'à 100 jours après une GCSH allogénique estimé à l'aide du délai estimé avant le décès en pourcentage calculé par les méthodes de Kaplan-Meier. Les participants vivants ont été censurés à la date de la dernière visite documentée ou à la date du dernier contact téléphonique lorsque le patient était connu pour la dernière fois en vie. |
De la date de la GCSH allogénique jusqu'à la date limite des données du 20 mai 2015 ; la durée médiane d'observation était de 3,2 mois.
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: De la première dose de blinatumomab jusqu'à 30 jours après la dernière dose, jusqu'à la date butoir du 20 mai 2015 ; la durée médiane de traitement était de 53,8 jours.
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Les événements indésirables (EI) ont été classés en fonction de leur gravité selon la version 4.0 du CTCAE, où Grade 1 : Léger ; symptômes asymptomatiques ou légers; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; Intervention non indiquée. Niveau 2 : Modéré ; intervention minimale, locale ou non invasive indiquée ; limiter les activités instrumentales de la vie quotidienne adaptées à l'âge. Grade 3 : grave ou médicalement significatif, mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger ; hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactivation ; limiter les activités de soins personnels de la vie quotidienne. Grade 4 : Conséquences mettant la vie en danger ; intervention urgente indiquée. Grade 5 : Décès lié à l'EI. Les événements indésirables liés au traitement (EITR) étaient ceux évalués par l'investigateur comme étant possiblement liés au blinatumomab sur la base de la réponse à la question : Existe-t-il une possibilité raisonnable que l'événement ait été causé par le blinatumomab ou d'autres thérapies/procédures spécifiées dans le protocole ? |
De la première dose de blinatumomab jusqu'à 30 jours après la dernière dose, jusqu'à la date butoir du 20 mai 2015 ; la durée médiane de traitement était de 53,8 jours.
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Nombre de participants ayant développé des anticorps anti-blinatumomab
Délai: Jour 29 de chaque période de traitement et 30 jours après la dernière dose
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Les anticorps de liaison anti-blinatumomab ont été évalués avec un test validé d'anticorps anti-médicament au blinatumomab avec la technologie de détection par électrochimiluminescence.
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Jour 29 de chaque période de traitement et 30 jours après la dernière dose
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Concentration à l'état d'équilibre du blinatumomab
Délai: Cycle 1, jour 8, 6 à 8 heures après le palier de dose à 28 μg/jour, et Cycle 2, jour 1, 6 à 8 heures après la perfusion de blinatumomab
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Cycle 1, jour 8, 6 à 8 heures après le palier de dose à 28 μg/jour, et Cycle 2, jour 1, 6 à 8 heures après la perfusion de blinatumomab
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: MD, Amgen
Publications et liens utiles
Publications générales
- Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, Ottmann O, Gokbuget N, Topp MS, Fielding AK, Rambaldi A, Ritchie EK, Papayannidis C, Sterling LR, Benjamin J, Stein A. Complete Hematologic and Molecular Response in Adult Patients With Relapsed/Refractory Philadelphia Chromosome-Positive B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Following Treatment With Blinatumomab: Results From a Phase II, Single-Arm, Multicenter Study. J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1795-1802. doi: 10.1200/JCO.2016.69.3531. Epub 2017 Mar 29. Erratum In: J Clin Oncol. 2017 Aug 10;35(23):2722. J Clin Oncol. 2017 Aug 20;35(24):2856.
- Kuchimanchi M, Zhu M, Clements JD, Doshi S. Exposure-response analysis of blinatumomab in patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukaemia and comparison with standard of care chemotherapy. Br J Clin Pharmacol. 2019 Apr;85(4):807-817. doi: 10.1111/bcp.13864. Epub 2019 Feb 18.
- Clements JD, Zhu M, Kuchimanchi M, Terminello B, Doshi S. Population Pharmacokinetics of Blinatumomab in Pediatric and Adult Patients with Hematological Malignancies. Clin Pharmacokinet. 2020 Apr;59(4):463-474. doi: 10.1007/s40262-019-00823-8.
- Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, Ottmann O, Gokbuget N, Rambaldi A, Ritchie EK, Papayannidis C, Tuglus CA, Morris JD, Stein A. Long-term follow-up of blinatumomab in patients with relapsed/refractory Philadelphia chromosome-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: Final analysis of ALCANTARA study. Eur J Cancer. 2021 Mar;146:107-114. doi: 10.1016/j.ejca.2020.12.022. Epub 2021 Feb 13.
- Topp MS, Stein AS, Gokbuget N, Horst HA, Boissel N, Martinelli G, Kantarjian H, Bruggemann M, Chen Y, Zugmaier G. Blinatumomab as first salvage versus second or later salvage in adults with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: Results of a pooled analysis. Cancer Med. 2021 Apr;10(8):2601-2610. doi: 10.1002/cam4.3731. Epub 2021 Mar 18.
- Shi Z, Zhu Y, Zhang J, Chen B. Monoclonal antibodies: new chance in the management of B-cell acute lymphoblastic leukemia. Hematology. 2022 Dec;27(1):642-652. doi: 10.1080/16078454.2022.2074704.
- Kantarjian HM, Zugmaier G, Bruggemann M, Wood BL, Horst HA, Zeng Y, Martinelli G. Impact of Blinatumomab Treatment on Bone Marrow Function in Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancers (Basel). 2021 Nov 9;13(22):5607. doi: 10.3390/cancers13225607.
- Horst HA, Zugmaier G, Martinelli G, Mergen N, Velasco K, Zaman F, Kantarjian H. CD19-negative relapse in adult patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia following treatment with blinatumomab-a post hoc analysis. Am J Hematol. 2023 Aug;98(8):E222-E225. doi: 10.1002/ajh.26988. Epub 2023 Jun 22. No abstract available.
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Début de l'étude (Réel)
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- 20120216
- 2006-006520-19 (Numéro EudraCT)
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