Blinatumomab en adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores B positivos para Filadelfia en recaída o refractaria
Un ensayo multicéntrico de fase 2 de un solo grupo para evaluar la eficacia del anticuerpo BiTE blinatumomab en sujetos adultos con leucemia linfoblástica aguda con precursores B positivos para Filadelfia en recaída o refractarios (estudio Alcantara)
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 12200
- Research Site
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Essen, Alemania, 45122
- Research Site
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Frankfurt am Main, Alemania, 60590
- Research Site
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Würzburg, Alemania, 97080
- Research Site
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- Research Site
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La Jolla, California, Estados Unidos, 92093-0960
- Research Site
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Research Site
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Research Site
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Research Site
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Research Site
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Research Site
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Research Site
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Nantes Cedex 1, Francia, 44093
- Research Site
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Paris Cedex 10, Francia, 75475
- Research Site
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Toulouse cedex 9, Francia, 31059
- Research Site
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Bergamo, Italia, 24127
- Research Site
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Bologna, Italia, 40138
- Research Site
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Roma, Italia, 00161
- Research Site
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Venezia, Italia, 30174
- Research Site
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Verona, Italia, 37134
- Research Site
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London, Reino Unido, NW3 2PF
- Research Site
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Sutton, Reino Unido, SM2 5PT
- Research Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
Pacientes con LLA de precursores Ph+ B, con cualquiera de los siguientes:
- Recaído o refractario a al menos un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de segunda generación (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib)
- O intolerante a TKI de segunda generación e intolerante o refractario al mesilato de imatinib
- Más del 5% de blastos en la médula ósea
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
- Edad ≥ 18 años de edad, al momento del consentimiento informado.
- El sujeto ha proporcionado su consentimiento informado o el representante legalmente aceptable del sujeto ha proporcionado su consentimiento informado cuando el sujeto tiene algún tipo de condición que, en opinión del Investigador, puede comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión
- Antecedentes de neoplasia maligna distinta de la LLA dentro de los 5 años anteriores al inicio de la terapia requerida por el protocolo, excepto para cánceres seleccionados adecuadamente tratados sin evidencia de enfermedad
- Antecedentes o presencia de patología clínicamente relevante del sistema nervioso central (SNC) como epilepsia, convulsiones infantiles o adultas, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis
- ALL activo en el SNC o testículos
- Enfermedad extramedular aislada
- Enfermedad autoinmune actual o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible afectación del SNC
- Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) en las 12 semanas anteriores al tratamiento con blinatumomab
- Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa aguda o crónica extensa que incluyó la administración de agentes inmunosupresores para prevenir o tratar la EICH en las 2 semanas anteriores al tratamiento con blinatumomab
- quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia contra el cáncer inmediatamente anterior; y elegibilidad para HSCT alogénico en el momento de la inscripción.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Blinatumomab
Los participantes recibirán blinatumomab mediante infusión intravenosa continua (CIVI) durante 4 semanas seguidas de un intervalo sin tratamiento de 2 semanas durante 2 ciclos. Los participantes que logran una remisión completa o una remisión completa con recuperación hematológica parcial o incompleta dentro de los 2 ciclos de inducción del tratamiento podrían recibir hasta 3 ciclos de consolidación adicionales de blinatumomab. La dosis inicial será de 9 μg/día durante los primeros 7 días de tratamiento, aumentando a 28 μg/día a partir del día 8 para todos los ciclos posteriores de tratamiento. |
Blinatumomab se administra como una infusión intravenosa continua (CIV).
Un ciclo único de tratamiento con blinatumomab tiene una duración de 6 semanas, que incluye 4 semanas de blinatumomab seguidas de un intervalo de 2 semanas sin tratamiento.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes con remisión completa/remisión completa con recuperación hematológica parcial (CR/CRh*) durante los dos primeros ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Aproximadamente 12 semanas, a partir de la fecha límite de datos del 20 de mayo de 2015
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Se evaluó la eficacia de los participantes al final de cada ciclo de tratamiento a través de una aspiración de médula ósea central y hemogramas periféricos locales. La remisión completa se definió como el cumplimiento de los 3 criterios siguientes:
La remisión completa con recuperación hematológica parcial (CRh*) se definió como el cumplimiento de los 3 criterios siguientes:
Los participantes sin una evaluación de la enfermedad posterior al inicio se consideraron no respondedores. |
Aproximadamente 12 semanas, a partir de la fecha límite de datos del 20 de mayo de 2015
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes con remisión de enfermedad residual mínima (MRD) durante los primeros 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Aproximadamente 12 semanas
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Un laboratorio central evaluó las muestras de médula ósea para determinar la remisión de la MRD mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) del gen de fusión bcr-abl. Una respuesta de MRD se definió como MRD < 10^-4 medido por PCR. Los participantes sin evaluación de MRD posterior al inicio se consideraron no respondedores. |
Aproximadamente 12 semanas
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Duración de la respuesta CR o CRh*
Periodo de tiempo: Hasta la fecha de corte de datos del 20 de mayo de 2015; el tiempo medio de observación fue de 7,0 meses
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La duración de la respuesta se midió para los participantes en remisión (CR/CRh*) y se midió desde el momento en que el participante logró la remisión por primera vez hasta la primera recaída documentada o la muerte por progresión de la enfermedad.
Los participantes sin una recaída documentada (hematológica o extramedular) y que no fallecieron fueron censurados en el momento de la última evaluación de la médula ósea o la última visita de seguimiento de supervivencia para confirmar la remisión.
Los participantes que fallecieron sin haber informado recaída hematológica o sin mostrar ningún signo clínico de progresión de la enfermedad fueron censurados en su fecha de muerte.
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Hasta la fecha de corte de datos del 20 de mayo de 2015; el tiempo medio de observación fue de 7,0 meses
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Porcentaje de participantes con remisión completa (RC) durante los primeros dos ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Aproximadamente 12 semanas, a partir de la fecha límite de datos del 20 de mayo de 2015
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Se evaluó la eficacia de los participantes al final de cada ciclo de tratamiento a través de una aspiración de médula ósea central y hemogramas periféricos locales. La remisión completa se definió como el cumplimiento de los 3 criterios siguientes:
Los participantes sin una evaluación de la enfermedad posterior al inicio se consideraron no respondedores. |
Aproximadamente 12 semanas, a partir de la fecha límite de datos del 20 de mayo de 2015
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Porcentaje de participantes con remisión completa con recuperación hematológica parcial (CRh*) durante los dos primeros ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Aproximadamente 12 semanas, a partir de la fecha límite de datos del 20 de mayo de 2015
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Se evaluó la eficacia de los participantes al final de cada ciclo de tratamiento a través de una aspiración de médula ósea central y hemogramas periféricos locales. La remisión completa con recuperación hematológica parcial (CRh*) se definió como el cumplimiento de los 3 criterios siguientes:
Los participantes sin una evaluación de la enfermedad posterior al inicio se consideraron no respondedores. |
Aproximadamente 12 semanas, a partir de la fecha límite de datos del 20 de mayo de 2015
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Porcentaje de participantes con remisión completa/remisión completa con recuperación hematológica parcial/remisión completa con recuperación hematológica incompleta (CR/CRh*/CRi) durante los dos primeros ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Aproximadamente 12 semanas, a partir de la fecha límite de datos del 20 de mayo de 2015
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La eficacia se evaluó mediante una aspiración de médula ósea central y hemogramas periféricos locales. La remisión completa se definió como el cumplimiento de los siguientes criterios:
La remisión completa con recuperación hematológica parcial se definió como el cumplimiento de los siguientes criterios:
La remisión completa con recuperación hematológica incompleta se definió como el cumplimiento de todos los siguientes criterios:
Los participantes sin una evaluación de la enfermedad posterior al inicio se consideraron no respondedores. |
Aproximadamente 12 semanas, a partir de la fecha límite de datos del 20 de mayo de 2015
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de blinatumomab hasta la fecha de corte de los datos; el tiempo medio de observación fue de 8,8 meses.
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La supervivencia global se evaluó desde la fecha en que el participante recibió la primera infusión de blinatumomab hasta la muerte por cualquier causa o la fecha del último seguimiento. Los participantes que seguían vivos en la fecha de corte de los datos se censuraron en la fecha de la última visita documentada o en la fecha del último contacto cuando se supo por última vez que el paciente estaba vivo. |
Desde la primera dosis de blinatumomab hasta la fecha de corte de los datos; el tiempo medio de observación fue de 8,8 meses.
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Porcentaje de participantes que recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) durante la remisión inducida por blinatumomab
Periodo de tiempo: Hasta la fecha de corte de datos del 20 de mayo de 2015; La duración máxima del estudio fue de 14,5 meses.
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Participantes que alcanzaron la remisión (CR/CRh*) durante los 2 primeros ciclos de tratamiento y recibieron un HSCT alogénico.
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Hasta la fecha de corte de datos del 20 de mayo de 2015; La duración máxima del estudio fue de 14,5 meses.
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Mortalidad a los 100 días después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
Periodo de tiempo: Desde la fecha del TCMH alogénico hasta la fecha de corte de datos del 20 de mayo de 2015; el tiempo medio de observación fue de 3,2 meses.
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El análisis de la mortalidad a los 100 días después del HSCT alogénico se evaluó para los participantes que recibieron un HSCT alogénico mientras estaban en remisión (CR/CRh*) después de 2 ciclos de tratamiento con blinatumomab y no recibieron ningún tratamiento antileucémico adicional. La mortalidad a los 100 días después del HSCT alogénico se calculó en relación con la fecha del HSCT alogénico. La tasa de mortalidad de 100 días después del HSCT alogénico se definió como el porcentaje de participantes que fallecieron hasta 100 días después del HSCT alogénico estimado utilizando el tiempo estimado hasta la muerte en porcentaje calculado mediante los métodos de Kaplan-Meier. Los participantes vivos fueron censurados en la fecha de la última visita documentada o la fecha del último contacto telefónico cuando se supo por última vez que el paciente estaba vivo. |
Desde la fecha del TCMH alogénico hasta la fecha de corte de datos del 20 de mayo de 2015; el tiempo medio de observación fue de 3,2 meses.
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de blinatumomab hasta 30 días después de la última dosis, hasta la fecha de corte del 20 de mayo de 2015; la mediana de duración del tratamiento fue de 53,8 días.
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Los eventos adversos (AA) se calificaron según su gravedad de acuerdo con la versión 4.0 de CTCAE, donde Grado 1: leve; síntomas asintomáticos o leves; únicamente observaciones clínicas o diagnósticas; intervención no indicada. Grado 2: Moderado; intervención mínima, local o no invasiva indicada; limitar las actividades instrumentales de la vida diaria apropiadas para la edad. Grado 3: grave o médicamente significativo, pero que no ponga en peligro la vida inmediatamente; hospitalización o prolongación de hospitalización indicada; inhabilitar; limitando las actividades de autocuidado de la vida diaria. Grado 4: Consecuencias que amenazan la vida; intervención urgente indicada. Grado 5: Muerte relacionada con EA. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) fueron aquellos evaluados por el investigador como posiblemente relacionados con blinatumomab según la respuesta a la pregunta: ¿Existe una posibilidad razonable de que el evento haya sido causado por blinatumomab u otras terapias/procedimientos especificados en el protocolo? |
Desde la primera dosis de blinatumomab hasta 30 días después de la última dosis, hasta la fecha de corte del 20 de mayo de 2015; la mediana de duración del tratamiento fue de 53,8 días.
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Número de participantes que desarrollaron anticuerpos antiblinatumomab
Periodo de tiempo: Día 29 de cada período de tratamiento y 30 días después de la última dosis
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Los anticuerpos de unión anti-blinatumomab se evaluaron con un ensayo de anticuerpos anti-fármaco de blinatumomab validado con la tecnología de detección de electroquimioluminiscencia.
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Día 29 de cada período de tratamiento y 30 días después de la última dosis
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Concentración en estado estacionario de blinatumomab
Periodo de tiempo: Ciclo 1, día 8, 6 a 8 horas después del paso de dosis a 28 μg/día, y Ciclo 2, día 1, 6 a 8 horas después de la infusión de blinatumomab
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Ciclo 1, día 8, 6 a 8 horas después del paso de dosis a 28 μg/día, y Ciclo 2, día 1, 6 a 8 horas después de la infusión de blinatumomab
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: MD, Amgen
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, Ottmann O, Gokbuget N, Topp MS, Fielding AK, Rambaldi A, Ritchie EK, Papayannidis C, Sterling LR, Benjamin J, Stein A. Complete Hematologic and Molecular Response in Adult Patients With Relapsed/Refractory Philadelphia Chromosome-Positive B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Following Treatment With Blinatumomab: Results From a Phase II, Single-Arm, Multicenter Study. J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1795-1802. doi: 10.1200/JCO.2016.69.3531. Epub 2017 Mar 29. Erratum In: J Clin Oncol. 2017 Aug 10;35(23):2722. J Clin Oncol. 2017 Aug 20;35(24):2856.
- Kuchimanchi M, Zhu M, Clements JD, Doshi S. Exposure-response analysis of blinatumomab in patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukaemia and comparison with standard of care chemotherapy. Br J Clin Pharmacol. 2019 Apr;85(4):807-817. doi: 10.1111/bcp.13864. Epub 2019 Feb 18.
- Clements JD, Zhu M, Kuchimanchi M, Terminello B, Doshi S. Population Pharmacokinetics of Blinatumomab in Pediatric and Adult Patients with Hematological Malignancies. Clin Pharmacokinet. 2020 Apr;59(4):463-474. doi: 10.1007/s40262-019-00823-8.
- Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, Ottmann O, Gokbuget N, Rambaldi A, Ritchie EK, Papayannidis C, Tuglus CA, Morris JD, Stein A. Long-term follow-up of blinatumomab in patients with relapsed/refractory Philadelphia chromosome-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: Final analysis of ALCANTARA study. Eur J Cancer. 2021 Mar;146:107-114. doi: 10.1016/j.ejca.2020.12.022. Epub 2021 Feb 13.
- Topp MS, Stein AS, Gokbuget N, Horst HA, Boissel N, Martinelli G, Kantarjian H, Bruggemann M, Chen Y, Zugmaier G. Blinatumomab as first salvage versus second or later salvage in adults with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: Results of a pooled analysis. Cancer Med. 2021 Apr;10(8):2601-2610. doi: 10.1002/cam4.3731. Epub 2021 Mar 18.
- Shi Z, Zhu Y, Zhang J, Chen B. Monoclonal antibodies: new chance in the management of B-cell acute lymphoblastic leukemia. Hematology. 2022 Dec;27(1):642-652. doi: 10.1080/16078454.2022.2074704.
- Kantarjian HM, Zugmaier G, Bruggemann M, Wood BL, Horst HA, Zeng Y, Martinelli G. Impact of Blinatumomab Treatment on Bone Marrow Function in Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancers (Basel). 2021 Nov 9;13(22):5607. doi: 10.3390/cancers13225607.
- Horst HA, Zugmaier G, Martinelli G, Mergen N, Velasco K, Zaman F, Kantarjian H. CD19-negative relapse in adult patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia following treatment with blinatumomab-a post hoc analysis. Am J Hematol. 2023 Aug;98(8):E222-E225. doi: 10.1002/ajh.26988. Epub 2023 Jun 22. No abstract available.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Enfermedades hematológicas
- Leucemia
- Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras
- Leucemia Linfoide
- Agentes antineoplásicos
- Blinatumomab
Otros números de identificación del estudio
- 20120216
- 2006-006520-19 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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