Une étude du BBI608 en association avec des chimiothérapies standard chez des patients adultes atteints d'un cancer gastro-intestinal avancé

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé

2. Une tumeur solide confirmée histologiquement du tractus gastro-intestinal, y compris

   1. Carcinome colorectal (CCR) avancé non résécable, métastatique ou récurrent pour lequel un traitement par FOLFOX6 avec ou sans bevacizumab, FOLFIRI avec ou sans bevacizumab, CAPOX ou régorafénib serait acceptable, tel que déterminé par l'investigateur. Les patients réfractaires à FOLFIRI/XELIRI atteints de CCR inscrits dans le bras de l'étude FOLFIRI doivent avoir échoué à un traitement par FOLFIRI pr XELIRI avec ou sans traitement par bevacizumab pour une maladie non résécable ou métastatique. L'échec du traitement est défini comme la progression de la maladie (clinique ou radiologique) pendant le traitement par FOLFIRI avec ou sans bevacizumab ou < 3 mois après la dernière dose de traitement par FOLFIRI avec ou sans bevacizumab. Les patients atteints de CCR inscrits dans le bras régorafénib de cette étude auront déjà reçu au moins deux lignes de traitement précédentes pour un cancer colorectal avancé et auront déjà reçu un traitement avec une fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Les patients atteints de tumeurs de type sauvage K-ras inscrits dans le bras régorafénib auront également reçu auparavant soit le cetuximab, soit le panitumumab.
   2. Carcinome hépatocellulaire pour lequel un traitement par FOLFOX6 ou CAPOX serait acceptable tel que déterminé par l'investigateur.
   3. Adénocarcinome pancréatique pour lequel un traitement avec FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI ou irinotécan serait acceptable tel que déterminé par l'investigateur.
   4. Cholangiocarcinome pour lequel un traitement par FOLFOX6 ou CAPOX serait acceptable tel que déterminé par l'investigateur.
   5. Adénocarcinome gastrique, GEJ ou oesophagien pour lequel un traitement avec FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI ou irinotécan serait acceptable tel que déterminé par l'investigateur.
3. Les patients peuvent être naïfs de traitement ou avoir reçu une chimiothérapie standard ; y compris les régimes contenant une fluoropyrimidine, ou de l'oxaliplatine, ou de l'irinotécan, ou du régorafenib, ou du bevacizumab.
4. ≥18 ans.
5. Score de performance de Karnofsky ≥70 %.
6. Les patients masculins ou féminins en âge de procréer acceptent d'utiliser des mesures de contraception ou d'évitement de grossesse pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose de BBI608.
7. Les femmes en âge de procréer ont un test de grossesse sérique négatif.
8. Niveau AST ≤ 2,5 x LSN et ALT ≤ 2,5 × LSN. Pour les patients présentant des métastases hépatiques, l'AST ≤ 3,5 x LSN et l'AST ≤ 3,5 x LSN peuvent être inclus si l'investigateur et le moniteur médical du promoteur l'acceptent.
9. Hémoglobine ≥10 g/dl.
10. Taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN.
11. Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle (tel que déterminé par l'équation de Cockcroft-Gault).
12. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L.
13. Plaquettes ≥100 x 10^9/L.
14. Espérance de vie estimée à ≥3 mois.

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie anticancéreuse, radiothérapie, immunothérapie ou agents expérimentaux dans les 7 jours suivant la première dose de BBI608.
2. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose.
3. Toute métastase cérébrale non traitée connue. Les sujets traités doivent être stables pendant 4 semaines après la fin de ce traitement, avec une documentation d'image requise. Les patients ne doivent présenter aucun symptôme clinique de métastases cérébrales et doivent être soit sans stéroïdes, soit sous dose stable de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant l'inscription au protocole. Les patients présentant des métastases leptoméningées connues sont exclus, même s'ils sont traités.
4. Enceinte ou allaitante.
5. Trouble(s) gastro-intestinal(s) important(s) qui, de l'avis du chercheur principal, empêcheraient l'absorption d'un agent disponible par voie orale
6. Incapable ou refusant d'avaler les gélules de BBI608 quotidiennement.
7. Traitement préalable avec BBI608.
8. Maladie intercurrente non contrôlée

9. Pour les patients devant être traités avec un régime contenant du 5-fluorouracile/leucovorine :

   1. Hypersensibilité connue au 5-fluorouracile/leucovorine
   2. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

10. Pour les patients devant être traités par un régime contenant de la capécitabine :

    1. Hypersensibilité connue à la capécitabine
    2. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
    3. Trouble(s) gastro-intestinal(s) important(s) qui, de l'avis du chercheur principal, empêcheraient l'absorption d'un agent disponible par voie orale

11. Pour les patients devant être traités avec un régime contenant de l'oxaliplatine :

    1. Neuropathie neurosensorielle ≥ grade 2 au départ
    2. Hypersensibilité connue à l'oxaliplatine ou à d'autres composés contenant du platine

12. Pour les patients devant être traités avec un régime contenant de l'irinotécan :

    1. Hypersensibilité connue à l'irinotécan
    2. Glucuronidation anormale de la bilirubine

13. Pour les patients devant être traités avec un régime contenant du bevacizumab :

    1. Hypertension non contrôlée actuelle ainsi qu'antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
    2. Antécédents de maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive (ICC) > classe II de la NYHA ; maladie coronarienne active, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ; nouvelle angine de poitrine non évaluée dans les 3 mois ou angor instable ou arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique
    3. Antécédents d'événements thrombotiques ou emboliques artériels (dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude)
    4. Maladie vasculaire importante
    5. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie cliniquement significative
    6. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude ainsi que d'une intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude
    7. Protéinurie au dépistage démontrée par analyse d'urine avec protéinurie ≥ 2+.
    8. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'ulcère peptique ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois
    9. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave et ne cicatrisant pas
    10. Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab
    11. Antécédents de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)

14. Pour les patients devant être traités avec un régime contenant du régorafenib :

    1. Antécédents de maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive (ICC) > classe II de la NYHA ; maladie coronarienne active, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ; nouvelle angine de poitrine non évaluée dans les 3 mois ou angor instable ou arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique
    2. Hypertension actuelle non contrôlée
    3. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du dépistage
    4. Antécédents d'infection par le VIH ou d'hépatite chronique B ou C
    5. Infections actives cliniquement graves
    6. Antécédents d'événements artériels ou emboliques (dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude)
    7. Cirrhose du foie ≥ Classe B de Child-Pugh avec ascite non contrôlée
    8. Histoire de RPLS
    9. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave et ne cicatrisant pas
    10. Preuve de diathèse hémorragique ou d'une coagulopathie cliniquement significative
    11. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale
    12. Protéinurie persistante de grade CTCAE 3 (>3.5g/24 heures)
    13. Trouble(s) gastro-intestinal(s) important(s) qui, de l'avis du chercheur principal, empêcheraient l'absorption d'un agent disponible par voie orale
    14. Hypersensibilité connue au régorafenib