Een studie van BBI608 in combinatie met standaardchemotherapieën bij volwassen patiënten met vergevorderde gastro-intestinale kanker

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

2. Een histologisch bevestigde solide tumor van het maagdarmkanaal inclusief

   1. Gevorderd inoperabel, gemetastaseerd of recidiverend colorectaal carcinoom (CRC) waarvoor behandeling met FOLFOX6 met of zonder bevacizumab, FOLFIRI met of zonder bevacizumab, CAPOX of regorafenib aanvaardbaar zou zijn, zoals bepaald door de onderzoeker. FOLFIRI/XELIRI-refractaire patiënten met dikkedarmkanker die zich inschrijven in de FOLFIRI-studiegroep moeten gefaald hebben bij behandeling met één FOLFIRI pr XELIRI met of zonder bevacizumab-regime voor inoperabele of gemetastaseerde ziekte. Falen van de behandeling wordt gedefinieerd als progressie van de ziekte (klinisch of radiologisch) tijdens de behandeling met FOLFIRI met of zonder bevacizumab of < 3 maanden na de laatste dosis van de behandeling met FOLFIRI met of zonder bevacizumab. Patiënten met CRC die deelnemen aan de regorafenib-arm van deze studie zullen eerder ten minste twee eerdere behandelingslijnen hebben gekregen voor gevorderde colorectale kanker, en zullen eerder zijn behandeld met een fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan. Patiënten met wildtype K-ras-tumoren die zich inschrijven op de regorafenib-arm zullen ook eerder cetuximab of panitumumab hebben gekregen.
   2. Hepatocellulair carcinoom waarvoor behandeling met FOLFOX6 of CAPOX aanvaardbaar zou zijn, zoals bepaald door de onderzoeker.
   3. Pancreasadenocarcinoom waarvoor behandeling met FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI of irinotecan aanvaardbaar zou zijn, zoals bepaald door de onderzoeker.
   4. Cholangiocarcinoom waarvoor behandeling met FOLFOX6 of CAPOX aanvaardbaar zou zijn, zoals bepaald door de onderzoeker.
   5. Adenocarcinoom van de maag, GEJ of slokdarm waarvoor behandeling met FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI of irinotecan aanvaardbaar zou zijn, zoals bepaald door de onderzoeker.
3. Patiënten kunnen behandelingsnaïef zijn of standaardchemotherapie hebben gekregen; inclusief regimes die een fluoropyrimidine, of oxaliplatine, of irinotecan, of regorafenib, of bevacizumab bevatten.
4. ≥18 jaar.
5. Prestatiestatusscore Karnofsky ≥70%.
6. Mannelijke of vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, stemmen ermee in anticonceptie te gebruiken of maatregelen te nemen om zwangerschap te vermijden tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis BBI608.
7. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden hebben een negatieve serumzwangerschapstest.
8. AST-niveau ≤2,5 x ULN en ALAT ≤ 2,5 × ULN. Voor patiënten met levermetastasen kunnen ASAT ≤ 3,5 x ULN en ASAT ≤ 3,5 x ULN worden opgenomen, indien overeengekomen door de onderzoeker en medische monitor voor de sponsor.
9. Hemoglobine ≥10 g/dl.
10. Totaal bilirubinegehalte ≤1,5 ​​× ULN.
11. Creatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring >60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal (zoals bepaald door Cockcroft-Gault-vergelijking).
12. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L.
13. Bloedplaatjes ≥100 x 10^9/L.
14. Levensverwachting geschat op ≥3 maanden.

Uitsluitingscriteria:

1. Chemotherapie tegen kanker, radiotherapie, immunotherapie of onderzoeksmiddelen binnen 7 dagen na de eerste dosis BBI608.
2. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
3. Alle bekende onbehandelde hersenmetastasen. Behandelde proefpersonen moeten gedurende 4 weken na voltooiing van die behandeling stabiel zijn, waarbij beelddocumentatie vereist is. Patiënten mogen geen klinische symptomen van hersenmetastasen hebben en moeten ofwel geen steroïden meer gebruiken ofwel een stabiele dosis steroïden gebruiken gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving in het protocol. Patiënten met bekende leptomeningeale metastasen zijn uitgesloten, zelfs indien behandeld.
4. Zwanger of borstvoeding.
5. Significante gastro-intestinale aandoening(en) die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de absorptie van een oraal beschikbaar middel zou voorkomen
6. BBI608-capsules niet dagelijks kunnen of willen slikken.
7. Voorafgaande behandeling met BBI608.
8. Ongecontroleerde bijkomende ziekte

9. Voor patiënten die behandeld moeten worden met een schema dat 5-fluorouracil/leucovorine bevat:

   1. Bekende overgevoeligheid voor 5-fluorouracil/leucovorine
   2. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie

10. Voor patiënten die behandeld moeten worden met een regime dat capecitabine bevat:

    1. Bekende overgevoeligheid voor capecitabine
    2. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie
    3. Significante gastro-intestinale aandoening(en) die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de absorptie van een oraal beschikbaar middel zou voorkomen

11. Voor patiënten die behandeld moeten worden met een schema dat oxaliplatine bevat:

    1. Neurosensorische neuropathie ≥ graad 2 bij baseline
    2. Bekende overgevoeligheid voor oxaliplatine of andere platina bevattende verbindingen

12. Voor patiënten die behandeld moeten worden met een schema dat irinotecan bevat:

    1. Bekende overgevoeligheid voor irinotecan
    2. Abnormale glucuronidering van bilirubine

13. Voor patiënten die behandeld moeten worden met een regime dat bevacizumab bevat:

    1. Huidige ongecontroleerde hypertensie evenals voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
    2. Voorgeschiedenis van hartziekte: congestief hartfalen (CHF) > NYHA klasse II; actieve coronaire hartziekte, myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie; ongeëvalueerde nieuw optredende angina pectoris binnen 3 maanden of onstabiele angina of hartritmestoornissen die antiaritmische therapie vereisen
    3. Geschiedenis van arteriële trombotische of embolische voorvallen (binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
    4. Aanzienlijke vaatziekte
    5. Bewijs van bloedingsdiathese of klinisch significante coagulopathie
    6. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek, evenals een kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek
    7. Proteïnurie bij screening zoals aangetoond door urineonderzoek met proteïnurie ≥ 2+.
    8. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, maagzweer of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden
    9. Aanhoudende ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk
    10. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van bevacizumab
    11. Geschiedenis van reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS)

14. Voor patiënten die behandeld moeten worden met een regime dat regorafenib bevat:

    1. Voorgeschiedenis van hartziekte: congestief hartfalen (CHF) > NYHA klasse II; actieve coronaire hartziekte, myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie; ongeëvalueerde nieuw optredende angina pectoris binnen 3 maanden of onstabiele angina of hartritmestoornissen die antiaritmische therapie vereisen
    2. Huidige ongecontroleerde hypertensie
    3. Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen op het moment van screening
    4. Geschiedenis van HIV-infectie of chronische hepatitis B of C
    5. Actieve klinisch ernstige infecties
    6. Geschiedenis van arteriële of embolische voorvallen (binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie)
    7. Levercirrose ≥ Child-Pugh klasse B met ongecontroleerde ascites
    8. Geschiedenis van RPLS
    9. Aanhoudende ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk
    10. Bewijs van bloedingsdiathese of een klinisch significante coagulopathie
    11. Nierfalen waarvoor hemo- of peritoneale dialyse nodig is
    12. Aanhoudende proteïnurie van CTCAE graad 3 (>3,5g/24 uur)
    13. Significante gastro-intestinale aandoening(en) die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de absorptie van een oraal beschikbaar middel zou voorkomen
    14. Bekende overgevoeligheid voor regorafenib