Uno studio su BBI608 in combinazione con chemioterapie standard in pazienti adulti con carcinoma gastrointestinale avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato

2. Un tumore solido istologicamente confermato del tratto gastrointestinale incluso

   1. Carcinoma del colon-retto (CRC) avanzato non resecabile, metastatico o ricorrente per il quale il trattamento con FOLFOX6 con o senza bevacizumab, FOLFIRI con o senza bevacizumab, CAPOX o regorafenib sarebbe accettabile come determinato dallo sperimentatore. I pazienti refrattari a FOLFIRI/XELIRI con CRC arruolati nel braccio dello studio FOLFIRI devono aver fallito il trattamento con un regime FOLFIRI pr XELIRI con o senza bevacizumab per malattia non resecabile o metastatica. Il fallimento del trattamento è definito come progressione della malattia (clinica o radiologica) durante il trattamento con FOLFIRI con o senza bevacizumab o < 3 mesi dopo l'ultima dose di trattamento con FOLFIRI con o senza bevacizumab. I pazienti con CRC che si arruolano nel braccio regorafenib di questo studio avranno precedentemente ricevuto almeno due precedenti linee di terapia per il carcinoma colorettale avanzato e avranno precedentemente ricevuto un trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. Anche i pazienti con tumori di tipo selvaggio K-ras arruolati nel braccio regorafenib avranno ricevuto in precedenza cetuximab o panitumumab.
   2. Carcinoma epatocellulare per il quale il trattamento con FOLFOX6 o CAPOX sarebbe accettabile come determinato dallo sperimentatore.
   3. Adenocarcinoma pancreatico per il quale il trattamento con FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI o irinotecan sarebbe accettabile come determinato dallo sperimentatore.
   4. Colangiocarcinoma per il quale il trattamento con FOLFOX6 o CAPOX sarebbe accettabile come determinato dallo sperimentatore.
   5. Adenocarcinoma gastrico, GEJ o esofageo per il quale il trattamento con FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI o irinotecan sarebbe accettabile come determinato dallo sperimentatore.
3. I pazienti possono essere naïve al trattamento o possono aver ricevuto la chemioterapia standard; compresi i regimi contenenti una fluoropirimidina, o oxaliplatino, o irinotecan, o regorafenib, o bevacizumab.
4. ≥18 anni di età.
5. Punteggio del performance status di Karnofsky ≥70%.
6. I pazienti di sesso maschile o femminile in età fertile accettano di utilizzare la contraccezione o evitare misure di gravidanza durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di BBI608.
7. Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza su siero negativo.
8. Livello AST ≤2,5 x ULN e ALT ≤ 2,5 x ULN. Per i pazienti con metastasi epatiche, AST ≤3,5 x ULN e AST ≤3,5 x ULN possono essere arruolati se concordato con lo sperimentatore e il monitor medico per lo sponsor.
9. Emoglobina ≥10 g/dl.
10. Livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN.
11. Creatinina ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina >60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale (come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault).
12. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L.
13. Piastrine ≥100 x 10^9/L.
14. Aspettativa di vita stimata in ≥3 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia antitumorale, radioterapia, immunoterapia o agenti sperimentali entro 7 giorni dalla prima dose di BBI608.
2. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose.
3. Qualsiasi metastasi cerebrale nota non trattata. I soggetti trattati devono essere stabili per 4 settimane dopo il completamento di tale trattamento, con documentazione delle immagini richiesta. I pazienti non devono presentare sintomi clinici da metastasi cerebrali e devono essere senza steroidi o con una dose stabile di steroidi per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nel protocollo. Sono esclusi i pazienti con metastasi leptomeningee note, anche se trattati.
4. Incinta o allattamento.
5. Disturbi gastrointestinali significativi che, a parere del ricercatore principale, impedirebbero l'assorbimento di un agente disponibile per via orale
6. Incapace o riluttante a deglutire le capsule di BBI608 ogni giorno.
7. Precedente trattamento con BBI608.
8. Malattia intercorrente incontrollata

9. Per i pazienti da trattare con un regime contenente 5-fluorouracile/leucovorin:

   1. Ipersensibilità nota al 5-fluorouracile/leucovorin
   2. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).

10. Per i pazienti da trattare con un regime contenente capecitabina:

    1. Ipersensibilità nota alla capecitabina
    2. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
    3. Disturbi gastrointestinali significativi che, a parere del ricercatore principale, impedirebbero l'assorbimento di un agente disponibile per via orale

11. Per i pazienti da trattare con un regime contenente oxaliplatino:

    1. Neuropatia neurosensoriale ≥ grado 2 al basale
    2. Ipersensibilità nota all'oxaliplatino o ad altri composti contenenti platino

12. Per i pazienti da trattare con un regime contenente irinotecan:

    1. Ipersensibilità nota all'irinotecan
    2. Anormale glucuronidazione della bilirubina

13. Per i pazienti da trattare con un regime contenente bevacizumab:

    1. Ipertensione attuale non controllata e precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
    2. Storia di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia (CHF) > Classe NYHA II; malattia coronarica attiva, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio; angina di nuova insorgenza non valutata entro 3 mesi o angina instabile o aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica
    3. Storia di eventi trombotici o embolici arteriosi (entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio)
    4. Malattia vascolare significativa
    5. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia clinicamente significativa
    6. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio nonché procedura chirurgica minore entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio
    7. Proteinuria allo screening come dimostrato dall'analisi delle urine con proteinuria ≥ 2+.
    8. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ulcera peptica o ascesso intra-addominale entro 6 mesi
    9. Ferita, ulcera o frattura ossea grave, che non guarisce
    10. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab
    11. Storia della sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

14. Per i pazienti da trattare con un regime contenente regorafenib:

    1. Storia di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia (CHF) > Classe NYHA II; malattia coronarica attiva, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio; angina di nuova insorgenza non valutata entro 3 mesi o angina instabile o aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica
    2. Ipertensione attuale incontrollata
    3. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento dello screening
    4. Storia di infezione da HIV o epatite cronica B o C
    5. Infezioni clinicamente gravi attive
    6. Storia di eventi arteriosi o embolici (entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio)
    7. Cirrosi epatica ≥ Child-Pugh classe B con ascite incontrollata
    8. Storia dell'RPLS
    9. Ferita, ulcera o frattura ossea grave, che non guarisce
    10. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia clinicamente significativa
    11. Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale
    12. Proteinuria persistente di grado 3 CTCAE (>3.5g/24 ore)
    13. Disturbi gastrointestinali significativi che, a parere del ricercatore principale, impedirebbero l'assorbimento di un agente disponibile per via orale
    14. Ipersensibilità nota al regorafenib