Исследование BBI608 в сочетании со стандартной химиотерапией у взрослых пациентов с распространенным раком желудочно-кишечного тракта

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие

2. Гистологически подтвержденная солидная опухоль желудочно-кишечного тракта, в том числе

   1. Прогрессирующая нерезектабельная, метастатическая или рецидивирующая колоректальная карцинома (CRC), для которой лечение с помощью FOLFOX6 с бевацизумабом или без него, FOLFIRI с бевацизумабом или без него, CAPOX или регорафенибом было бы приемлемо по решению исследователя. FOLFIRI/XELIRI-рефрактерные пациенты с КРР, включенные в исследовательскую группу FOLFIRI, должны иметь неэффективное лечение одним FOLFIRI pr XELIRI со схемой приема бевацизумаба или без нее по поводу нерезектабельного или метастатического заболевания. Неэффективность лечения определяется как прогрессирование заболевания (клиническое или рентгенологическое) во время лечения препаратом FOLFIRI с бевацизумабом или без него или в течение < 3 месяцев после последней дозы лечения препаратом FOLFIRI с бевацизумабом или без него. Пациенты с CRC, включенные в группу регорафениба в этом исследовании, ранее получали по крайней мере две предыдущие линии терапии распространенного колоректального рака и ранее получали лечение фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом. Пациенты с опухолями K-ras дикого типа, включенные в группу регорафениба, также ранее получали либо цетуксимаб, либо панитумумаб.
   2. Гепатоцеллюлярная карцинома, для которой лечение с помощью FOLFOX6 или CAPOX было бы приемлемым, как определено исследователем.
   3. Аденокарцинома поджелудочной железы, для которой лечение с помощью FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI или иринотекана будет приемлемым, как определено исследователем.
   4. Холангиокарцинома, для которой лечение с помощью FOLFOX6 или CAPOX будет приемлемым, как определено исследователем.
   5. Желудочная, GEJ или аденокарцинома пищевода, для которых лечение FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI или иринотеканом будет приемлемым, как определено исследователем.
3. Пациенты могут не получать лечения или получать стандартную химиотерапию; включая схемы, содержащие фторпиримидин, или оксалиплатин, или иринотекан, или регорафениб, или бевацизумаб.
4. ≥18 лет.
5. Оценка состояния работоспособности по Карновски ≥70%.
6. Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, соглашаются использовать меры контрацепции или избегать беременности во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы BBI608.
7. Женщины детородного возраста имеют отрицательный сывороточный тест на беременность.
8. Уровень АСТ ≤2,5 × ВГН и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН. Пациентов с метастазами в печень могут включать АСТ ≤3,5 x ВГН и АСТ ≤3,5 x ВГН, если это согласовано с исследователем и медицинским наблюдателем спонсора.
9. Гемоглобин ≥10 г/дл.
10. Уровень общего билирубина ≤1,5 ​​× ВГН.
11. Креатинин ≤1,5 ​​x ВГН или клиренс креатинина >60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения (согласно уравнению Кокрофта-Голта).
12. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л.
13. Тромбоциты ≥100 x 10^9/л.
14. Ожидаемая продолжительность жизни оценивается в ≥3 месяцев.

Критерий исключения:

1. Противораковая химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или исследуемые препараты в течение 7 дней после первой дозы BBI608.
2. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы.
3. Любые известные нелеченые метастазы в головной мозг. Субъекты, получавшие лечение, должны быть стабильны в течение 4 недель после завершения этого лечения с обязательным документированием изображения. Пациенты не должны иметь клинических симптомов метастазов в головной мозг и должны либо отказаться от стероидов, либо принимать стероиды в стабильной дозе в течение как минимум 2 недель до включения в протокол. Пациенты с известными лептоменингеальными метастазами исключаются, даже если лечение проводится.
4. Беременные или кормящие грудью.
5. Серьезные желудочно-кишечные расстройства, которые, по мнению главного исследователя, препятствуют всасыванию перорально доступного агента.
6. Не может или не хочет ежедневно глотать капсулы BBI608.
7. Предшествующее лечение BBI608.
8. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание

9. Для пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей 5-фторурацил/лейковорин:

   1. Известная гиперчувствительность к 5-фторурацилу/лейковорину.
   2. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)

10. Для пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей капецитабин:

    1. Известная гиперчувствительность к капецитабину
    2. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
    3. Серьезные желудочно-кишечные расстройства, которые, по мнению главного исследователя, препятствуют всасыванию перорально доступного агента.

11. Для пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей оксалиплатин:

    1. Нейросенсорная невропатия ≥ 2 степени на исходном уровне
    2. Известная гиперчувствительность к оксалиплатину или другим соединениям, содержащим платину.

12. Для пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей иринотекан:

    1. Известная гиперчувствительность к иринотекану
    2. Аномальное глюкуронирование билирубина

13. Для пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей бевацизумаб:

    1. Текущая неконтролируемая артериальная гипертензия, а также гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
    2. Заболевания сердца в анамнезе: застойная сердечная недостаточность (ЗСН) > II класса по NYHA; активная ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование; неоцененный новый приступ стенокардии в течение 3 месяцев или нестабильная стенокардия или сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии
    3. История артериальных тромботических или эмболических событий (в течение 6 месяцев до включения в исследование)
    4. Значительное сосудистое заболевание
    5. Признаки геморрагического диатеза или клинически значимой коагулопатии
    6. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования, а также в малом хирургическом вмешательстве в течение 7 дней до включения в исследование.
    7. Протеинурия при скрининге, подтвержденная анализом мочи с протеинурией ≥ 2+.
    8. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта, пептическая язва или интраабдоминальный абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев
    9. Продолжающаяся серьезная, незаживающая рана, язва или перелом кости
    10. Известная гиперчувствительность к любому компоненту бевацизумаба.
    11. История синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

14. Для пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей регорафениб:

    1. Заболевания сердца в анамнезе: застойная сердечная недостаточность (ЗСН) > II класса по NYHA; активная ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование; неоцененный новый приступ стенокардии в течение 3 месяцев или нестабильная стенокардия или сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии
    2. Текущая неконтролируемая артериальная гипертензия
    3. Интерстициальное заболевание легких с продолжающимися признаками и симптомами на момент скрининга
    4. История ВИЧ-инфекции или хронического гепатита B или C
    5. Активные клинически серьезные инфекции
    6. История артериальных или эмболических событий (в течение 6 месяцев до включения в исследование)
    7. Цирроз печени ≥ класса B по Чайлд-Пью с неконтролируемым асцитом
    8. История РПЛС
    9. Продолжающаяся серьезная, незаживающая рана, язва или перелом кости
    10. Признаки геморрагического диатеза или клинически значимой коагулопатии
    11. Почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа
    12. Стойкая протеинурия 3 степени по СТСАЕ (>3,5 г/24 ч). часы)
    13. Серьезные желудочно-кишечные расстройства, которые, по мнению главного исследователя, препятствуют всасыванию перорально доступного агента.
    14. Известная гиперчувствительность к регорафенибу