Eine Studie von BBI608 in Kombination mit Standard-Chemotherapien bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Magen-Darm-Krebs

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung

2. Ein histologisch bestätigter solider Tumor des Gastrointestinaltrakts einschließlich

   1. Fortgeschrittenes nicht resezierbares, metastasiertes oder rezidivierendes kolorektales Karzinom (CRC), für das eine Behandlung mit FOLFOX6 mit oder ohne Bevacizumab, FOLFIRI mit oder ohne Bevacizumab, CAPOX oder Regorafenib nach Feststellung des Prüfarztes akzeptabel wäre. Bei FOLFIRI/XELIRI-refraktären Patienten mit CRC, die in den FOLFIRI-Studienarm aufgenommen werden, muss die Behandlung mit einem FOLFIRI pr XELIRI-Schema mit oder ohne Bevacizumab-Schema wegen nicht resezierbarer oder metastasierter Erkrankung fehlgeschlagen sein. Behandlungsversagen ist definiert als Fortschreiten der Erkrankung (klinisch oder radiologisch) während der Behandlung mit FOLFIRI mit oder ohne Bevacizumab oder < 3 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung mit FOLFIRI mit oder ohne Bevacizumab. Patienten mit CRC, die in den Regorafenib-Arm dieser Studie aufgenommen werden, haben zuvor mindestens zwei vorherige Therapielinien für fortgeschrittenen Darmkrebs erhalten und wurden zuvor mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan behandelt. Patienten mit K-ras-Wildtyp-Tumoren, die in den Regorafenib-Arm aufgenommen werden, haben zuvor entweder Cetuximab oder Panitumumab erhalten.
   2. Hepatozelluläres Karzinom, für das eine Behandlung mit FOLFOX6 oder CAPOX nach Feststellung des Prüfarztes akzeptabel wäre.
   3. Pankreas-Adenokarzinom, für das eine Behandlung mit FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI oder Irinotecan nach Feststellung des Prüfarztes akzeptabel wäre.
   4. Cholangiokarzinom, für das eine Behandlung mit FOLFOX6 oder CAPOX nach Feststellung des Prüfarztes akzeptabel wäre.
   5. Magen-, GEJ- oder Ösophagus-Adenokarzinom, für das eine Behandlung mit FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI oder Irinotecan nach Feststellung des Prüfarztes akzeptabel wäre.
3. Patienten können behandlungsnaiv sein oder eine Standard-Chemotherapie erhalten haben; einschließlich Schemata, die ein Fluoropyrimidin oder Oxaliplatin oder Irinotecan oder Regorafenib oder Bevacizumab enthalten.
4. ≥18 Jahre alt.
5. Karnofsky-Leistungsstatus-Score ≥70 %.
6. Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter stimmen zu, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten BBI608-Dosis Verhütungsmittel anzuwenden oder eine Schwangerschaft zu vermeiden.
7. Frauen im gebärfähigen Alter haben einen negativen Serum-Schwangerschaftstest.
8. AST-Wert ≤ 2,5 x ULN und ALT ≤ 2,5 x ULN. Bei Patienten mit Lebermetastasen können AST ≤ 3,5 x ULN und AST ≤ 3,5 x ULN aufgenommen werden, wenn dies vom Prüfarzt und dem medizinischen Monitor des Sponsors vereinbart wurde.
9. Hämoglobin ≥10 g/dl.
10. Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN.
11. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung).
12. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l.
13. Blutplättchen ≥100 x 10^9/L.
14. Geschätzte Lebenserwartung ≥3 Monate.

Ausschlusskriterien:

1. Anti-Krebs-Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanzen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von BBI608.
2. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
3. Alle bekannten unbehandelten Hirnmetastasen. Die behandelten Probanden müssen nach Abschluss dieser Behandlung 4 Wochen lang stabil sein, wobei eine Bilddokumentation erforderlich ist. Die Patienten dürfen keine klinischen Symptome von Hirnmetastasen haben und müssen mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme in das Protokoll entweder keine Steroide oder eine stabile Steroiddosis erhalten. Patienten mit bekannten leptomeningealen Metastasen sind ausgeschlossen, auch wenn sie behandelt werden.
4. Schwanger oder stillend.
5. Signifikante gastrointestinale Störung(en), die nach Meinung des Hauptprüfers die Absorption eines oral verfügbaren Wirkstoffs verhindern würden
6. Unfähig oder nicht bereit, BBI608-Kapseln täglich zu schlucken.
7. Vorbehandlung mit BBI608.
8. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung

9. Für Patienten, die mit einem Regime behandelt werden sollen, das 5-Fluorouracil/Leucovorin enthält:

   1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen 5-Fluorouracil/Leucovorin
   2. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).

10. Für Patienten, die mit einem Regime behandelt werden sollen, das Capecitabin enthält:

    1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Capecitabin
    2. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
    3. Signifikante gastrointestinale Störung(en), die nach Meinung des Hauptprüfers die Absorption eines oral verfügbaren Wirkstoffs verhindern würden

11. Für Patienten, die mit einem oxaliplatinhaltigen Regime behandelt werden sollen:

    1. Neurosensorische Neuropathie ≥ Grad 2 zu Studienbeginn
    2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin oder andere platinhaltige Verbindungen

12. Für Patienten, die mit einem Irinotecan-haltigen Regime behandelt werden sollen:

    1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Irinotecan
    2. Abnorme Glucuronidierung von Bilirubin

13. Für Patienten, die mit einem Behandlungsschema behandelt werden, das Bevacizumab enthält:

    1. Aktueller unkontrollierter Bluthochdruck sowie Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
    2. Vorgeschichte einer Herzerkrankung: dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) > NYHA-Klasse II; aktive koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt; unevaluierte neu auftretende Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten oder instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern
    3. Vorgeschichte von arteriellen thrombotischen oder embolischen Ereignissen (innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt)
    4. Signifikante Gefäßerkrankung
    5. Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer klinisch signifikanten Koagulopathie
    6. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie sowie kleinerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss
    7. Proteinurie beim Screening, nachgewiesen durch Urinanalyse mit Proteinurie ≥ 2+.
    8. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Magengeschwür oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten
    9. Anhaltende schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
    10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Bevacizumab
    11. Geschichte des reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms (RPLS)

14. Für Patienten, die mit einem Regime behandelt werden sollen, das Regorafenib enthält:

    1. Vorgeschichte einer Herzerkrankung: dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) > NYHA-Klasse II; aktive koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt; unevaluierte neu auftretende Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten oder instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern
    2. Aktuelle unkontrollierte Hypertonie
    3. Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt des Screenings
    4. Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder chronischen Hepatitis B oder C
    5. Aktive klinisch schwerwiegende Infektionen
    6. Vorgeschichte von arteriellen oder embolischen Ereignissen (innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt)
    7. Leberzirrhose ≥ Child-Pugh-Klasse B mit unkontrolliertem Aszites
    8. Geschichte von RPLS
    9. Anhaltende schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
    10. Nachweis einer Blutungsdiathese oder einer klinisch signifikanten Gerinnungsstörung
    11. Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert
    12. Anhaltende Proteinurie CTCAE-Grad 3 (>3,5 g/24 Std)
    13. Signifikante gastrointestinale Störung(en), die nach Meinung des Hauptprüfers die Absorption eines oral verfügbaren Wirkstoffs verhindern würden
    14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Regorafenib