En studie av BBI608 i kombination med standardkemoterapier hos vuxna patienter med avancerad gastrointestinal cancer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke

2. En histologiskt bekräftad solid tumör i mag-tarmkanalen inklusive

   1. Avancerat inoperabelt, metastaserande eller återkommande kolorektalt karcinom (CRC) för vilket behandling med FOLFOX6 med eller utan bevacizumab, FOLFIRI med eller utan bevacizumab, CAPOX eller regorafenib skulle vara acceptabel enligt utredarens bedömning. FOLFIRI/XELIRI-refraktära patienter med CRC som ingår i FOLFIRI-studiearmen måste ha misslyckad behandling med en FOLFIRI pr XELIRI med eller utan bevacizumab-regim för inoperabel eller metastaserad sjukdom. Behandlingssvikt definieras som progression av sjukdomen (klinisk eller röntgenologisk) under behandling med FOLFIRI med eller utan bevacizumab eller < 3 månader efter den sista behandlingen med FOLFIRI med eller utan bevacizumab. Patienter med CRC som registreras i regorafenib-armen i denna studie kommer tidigare att ha fått minst två tidigare behandlingslinjer för avancerad kolorektal cancer och kommer tidigare att ha fått behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan. Patienter med K-ras vildtypstumörer som registreras på regorafenib-armen kommer också tidigare att ha fått antingen cetuximab eller panitumumab.
   2. Hepatocellulärt karcinom för vilket behandling med FOLFOX6 eller CAPOX skulle vara acceptabelt enligt utredarens bedömning.
   3. Bukspottkörteladenokarcinom för vilket behandling med FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI eller irinotekan skulle vara acceptabelt enligt utredarens bedömning.
   4. Kolangiokarcinom för vilket behandling med FOLFOX6 eller CAPOX skulle vara acceptabelt enligt utredarens bedömning.
   5. Gastriskt, GEJ eller esofagealt adenokarcinom för vilket behandling med FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI eller irinotekan skulle vara acceptabelt enligt utredarens bedömning.
3. Patienter kan vara behandlingsnaiva eller kan ha fått standardkemoterapi; inklusive regimer som innehåller en fluoropyrimidin, eller oxaliplatin, eller irinotekan, eller regorafenib eller bevacizumab.
4. ≥18 år.
5. Karnofsky prestandastatuspoäng ≥70 %.
6. Manliga eller kvinnliga patienter med barnproducerande potential samtycker till att använda preventivmedel eller undvikande av graviditetsåtgärder under studien och i 30 dagar efter den sista BBI608-dosen.
7. Kvinnor i fertil ålder har ett negativt serumgraviditetstest.
8. AST-nivå ≤2,5 x ULN och ALT ≤ 2,5 × ULN. För patienter med levermetastaser kan AST ≤3,5 x ULN och AST ≤3,5 x ULN inkluderas om det överenskommits av utredaren och sponsorns medicinska monitor.
9. Hemoglobin ≥10 g/dl.
10. Total bilirubinnivå ≤1,5 ​​× ULN.
11. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal (som bestäms av Cockcroft-Gaults ekvation).
12. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L.
13. Blodplättar ≥100 x 10^9/L.
14. Förväntad livslängd beräknad till ≥3 månader.

Exklusions kriterier:

1. Anticancerkemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller prövningsmedel inom 7 dagar efter den första dosen av BBI608.
2. Större operation inom 4 veckor före första dosen.
3. Alla kända obehandlade hjärnmetastaser. Behandlade försökspersoner måste vara stabila i 4 veckor efter avslutad behandling, med bilddokumentation krävs. Patienter får inte ha några kliniska symtom från hjärnmetastaser och måste antingen vara av med steroider eller på en stabil dos av steroider i minst 2 veckor före protokollregistrering. Patienter med kända leptomeningeala metastaser är uteslutna, även om de behandlas.
4. Gravid eller ammar.
5. Betydande gastrointestinala störningar som, enligt huvudutredarens uppfattning, skulle förhindra absorption av ett oralt tillgängligt medel
6. Kan inte eller vill svälja BBI608 kapslar dagligen.
7. Tidigare behandling med BBI608.
8. Okontrollerad interkurrent sjukdom

9. För patienter som ska behandlas med en regim som innehåller 5-fluorouracil/leucovorin:

   1. Känd överkänslighet mot 5-fluorouracil/leucovorin
   2. Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist

10. För patienter som ska behandlas med en regim som innehåller capecitabin:

    1. Känd överkänslighet mot capecitabin
    2. Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist
    3. Betydande gastrointestinala störningar som, enligt huvudutredarens uppfattning, skulle förhindra absorption av ett oralt tillgängligt medel

11. För patienter som ska behandlas med en regim som innehåller oxaliplatin:

    1. Neurosensorisk neuropati ≥ grad 2 vid baslinjen
    2. Känd överkänslighet mot oxaliplatin eller andra platinahaltiga föreningar

12. För patienter som ska behandlas med en regim som innehåller irinotekan:

    1. Känd överkänslighet mot irinotekan
    2. Onormal glukuronidering av bilirubin

13. För patienter som ska behandlas med en regim som innehåller bevacizumab:

    1. Aktuell okontrollerad hypertoni såväl som tidigare historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
    2. Anamnes med hjärtsjukdom: kongestiv hjärtsvikt (CHF) > NYHA klass II; aktiv kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart; oevaluerad nyuppkommen angina inom 3 månader eller instabil angina eller hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling
    3. Historik av arteriella trombotiska eller emboliska händelser (inom 6 månader före studiestart)
    4. Betydande kärlsjukdom
    5. Bevis på blödande diates eller kliniskt signifikant koagulopati
    6. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar, eller förväntan om behovet av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång samt mindre kirurgiskt ingrepp inom 7 dagar före studieregistrering
    7. Proteinuri vid screening som påvisats genom urinanalys med proteinuri ≥ 2+.
    8. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation, magsår eller intraabdominal abscess inom 6 månader
    9. Pågående allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur
    10. Känd överkänslighet mot någon komponent i bevacizumab
    11. Historik av reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS)

14. För patienter som ska behandlas med regorafenib:

    1. Anamnes med hjärtsjukdom: kongestiv hjärtsvikt (CHF) > NYHA klass II; aktiv kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart; oevaluerad nyuppkommen angina inom 3 månader eller instabil angina eller hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling
    2. Aktuell okontrollerad hypertoni
    3. Interstitiell lungsjukdom med pågående tecken och symtom vid tidpunkten för screening
    4. Historik med HIV-infektion eller kronisk hepatit B eller C
    5. Aktiva kliniskt allvarliga infektioner
    6. Historik om arteriella eller emboliska händelser (inom 6 månader före studiestart)
    7. Levercirros ≥ Child-Pugh klass B med okontrollerad ascites
    8. RPLS historia
    9. Pågående allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur
    10. Bevis på blödande diates eller en kliniskt signifikant koagulopati
    11. Njursvikt som kräver hemo- eller peritonealdialys
    12. Ihållande proteinuri av CTCAE grad 3 (>3,5 g/24 timmar)
    13. Betydande gastrointestinala störningar som, enligt huvudutredarens uppfattning, skulle förhindra absorption av ett oralt tillgängligt medel
    14. Känd överkänslighet mot regorafenib