En undersøgelse af BBI608 i kombination med standard kemoterapier hos voksne patienter med avanceret gastrointestinal cancer

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke

2. En histologisk bekræftet solid tumor i mave-tarmkanalen inklusive

   1. Avanceret, inoperabelt, metastatisk eller recidiverende kolorektalt karcinom (CRC), for hvilket behandling med FOLFOX6 med eller uden bevacizumab, FOLFIRI med eller uden bevacizumab, CAPOX eller regorafenib ville være acceptabel, som bestemt af investigator. FOLFIRI/XELIRI-refraktære patienter med CRC, der optages i FOLFIRI-undersøgelsesarmen, skal have mislykket behandling med én FOLFIRI pr XELIRI med eller uden bevacizumab-regime for inoperabel eller metastatisk sygdom. Behandlingssvigt er defineret som progression af sygdom (klinisk eller radiologisk) under behandling med FOLFIRI med eller uden bevacizumab eller < 3 måneder efter den sidste dosis af behandling med FOLFIRI med eller uden bevacizumab. Patienter med CRC, der deltager i regorafenib-armen i denne undersøgelse, vil tidligere have modtaget mindst to tidligere behandlingslinjer for fremskreden kolorektal cancer og vil tidligere have modtaget behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin og irinotecan. Patienter med K-ras vildtype-tumorer, der indskrives i regorafenib-armen, vil også tidligere have modtaget enten cetuximab eller panitumumab.
   2. Hepatocellulært karcinom, for hvilket behandling med FOLFOX6 eller CAPOX ville være acceptabel som bestemt af investigator.
   3. Adenocarcinom i bugspytkirtlen, for hvilket behandling med FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI eller irinotecan ville være acceptabelt som bestemt af investigator.
   4. Cholangiocarcinom, for hvilket behandling med FOLFOX6 eller CAPOX ville være acceptabel som bestemt af investigator.
   5. Gastrisk, GEJ eller esophageal adenokarcinom, for hvilken behandling med FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI eller irinotecan ville være acceptabel som bestemt af investigator.
3. Patienter kan være behandlingsnaive eller kan have modtaget standard kemoterapi; inklusive regimer indeholdende en fluoropyrimidin eller oxaliplatin eller irinotecan eller regorafenib eller bevacizumab.
4. ≥18 år.
5. Karnofsky præstationsstatusscore ≥70 %.
6. Mandlige eller kvindelige patienter med børneproducerende potentiale accepterer at bruge prævention eller undgå graviditetsforanstaltninger under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste BBI608-dosis.
7. Kvinder i den fødedygtige alder har en negativ serumgraviditetstest.
8. AST-niveau ≤2,5 x ULN og ALT ≤ 2,5 × ULN. For patienter med levermetastaser kan AST ≤3,5 x ULN og AST ≤3,5 x ULN tilmeldes, hvis det er aftalt af investigator og medicinsk monitor for sponsor.
9. Hæmoglobin ≥10 g/dl.
10. Totalt bilirubinniveau ≤1,5 ​​× ULN.
11. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal (som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen).
12. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L.
13. Blodplader ≥100 x 10^9/L.
14. Forventet levetid estimeret til ≥3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Anti-cancer kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller forsøgsmidler inden for 7 dage efter den første dosis af BBI608.
2. Større operation inden for 4 uger før første dosis.
3. Enhver kendt ubehandlet hjernemetastaser. Behandlede forsøgspersoner skal være stabile i 4 uger efter afslutningen af ​​denne behandling, med billeddokumentation påkrævet. Patienter må ikke have kliniske symptomer fra hjernemetastaser og skal enten være fri for steroider eller på en stabil dosis af steroider i mindst 2 uger før protokolregistrering. Patienter med kendte leptomeningeale metastaser er udelukket, selvom de behandles.
4. Gravid eller ammende.
5. Betydelige gastrointestinale lidelser, der efter hovedforskerens opfattelse ville forhindre absorption af et oralt tilgængeligt middel
6. Kan eller vil ikke sluge BBI608 kapsler dagligt.
7. Forudgående behandling med BBI608.
8. Ukontrolleret sammenfaldende sygdom

9. For patienter, der skal behandles med et regime, der indeholder 5-fluorouracil/leucovorin:

   1. Kendt overfølsomhed over for 5-fluorouracil/leucovorin
   2. Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel

10. For patienter, der skal behandles med et regime, der indeholder capecitabin:

    1. Kendt overfølsomhed over for capecitabin
    2. Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
    3. Betydelige gastrointestinale lidelser, der efter hovedforskerens opfattelse ville forhindre absorption af et oralt tilgængeligt middel

11. Til patienter, der skal behandles med en kur indeholdende oxaliplatin:

    1. Neurosensorisk neuropati ≥ grad 2 ved baseline
    2. Kendt overfølsomhed over for oxaliplatin eller andre platinholdige forbindelser

12. Til patienter, der skal behandles med et regime, der indeholder irinotecan:

    1. Kendt overfølsomhed over for irinotecan
    2. Unormal glukuronidering af bilirubin

13. For patienter, der skal behandles med et regime, der indeholder bevacizumab:

    1. Aktuel ukontrolleret hypertension samt tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
    2. Anamnese med hjertesygdom: kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) > NYHA klasse II; aktiv koronararteriesygdom, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart; ikke-evalueret nyopstået angina inden for 3 måneder eller ustabil angina eller hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling
    3. Anamnese med arterielle trombotiske eller emboliske hændelser (inden for 6 måneder før studiestart)
    4. Betydelig karsygdom
    5. Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati
    6. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage, eller forventning om behovet for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen samt mindre kirurgisk indgreb inden for 7 dage før studietilmelding
    7. Proteinuri ved screening som vist ved urinanalyse med proteinuri ≥ 2+.
    8. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation, mavesår eller intraabdominal absces inden for 6 måneder
    9. Igangværende alvorlige, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
    10. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i bevacizumab
    11. Anamnese med reversibelt posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS)

14. For patienter, der skal behandles med et regime, der indeholder regorafenib:

    1. Anamnese med hjertesygdom: kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) > NYHA klasse II; aktiv koronararteriesygdom, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart; ikke-evalueret nyopstået angina inden for 3 måneder eller ustabil angina eller hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling
    2. Aktuel ukontrolleret hypertension
    3. Interstitiel lungesygdom med vedvarende tegn og symptomer på screeningstidspunktet
    4. Anamnese med HIV-infektion eller kronisk hepatitis B eller C
    5. Aktive klinisk alvorlige infektioner
    6. Historie om arterielle eller emboliske hændelser (inden for 6 måneder før studiestart)
    7. Levercirrhose ≥ Child-Pugh klasse B med ukontrolleret ascites
    8. Historien om RPLS
    9. Igangværende alvorlige, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
    10. Tegn på blødende diatese eller en klinisk signifikant koagulopati
    11. Nyresvigt, der kræver hæmo- eller peritonealdialyse
    12. Vedvarende proteinuri af CTCAE grad 3 (>3,5 g/24 timer)
    13. Betydelige gastrointestinale lidelser, der efter hovedforskerens opfattelse ville forhindre absorption af et oralt tilgængeligt middel
    14. Kendt overfølsomhed over for regorafenib