En studie av BBI608 i kombinasjon med standard kjemoterapi hos voksne pasienter med avansert gastrointestinal kreft

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke

2. En histologisk bekreftet solid svulst i mage-tarmkanalen inkludert

   1. Avansert ikke-opererbart, metastatisk eller tilbakevendende kolorektalt karsinom (CRC) hvor behandling med FOLFOX6 med eller uten bevacizumab, FOLFIRI med eller uten bevacizumab, CAPOX eller regorafenib vil være akseptabelt som bestemt av etterforskeren. FOLFIRI/XELIRI-refraktære pasienter med CRC som deltar i FOLFIRI-studiearmen, må ha mislykket behandling med én FOLFIRI pr XELIRI med eller uten bevacizumab-regime for inoperabel eller metastatisk sykdom. Behandlingssvikt er definert som progresjon av sykdom (klinisk eller radiologisk) under behandling med FOLFIRI med eller uten bevacizumab eller < 3 måneder etter siste dose av behandling med FOLFIRI med eller uten bevacizumab. Pasienter med CRC som melder seg på regorafenib-armen i denne studien vil tidligere ha mottatt minst to tidligere behandlingslinjer for avansert kolorektal kreft, og vil tidligere ha fått behandling med fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan. Pasienter med K-ras villtype svulster som registrerer seg på regorafenib-armen vil også tidligere ha fått enten cetuximab eller panitumumab.
   2. Hepatocellulært karsinom for hvilket behandling med FOLFOX6 eller CAPOX vil være akseptabelt som bestemt av etterforskeren.
   3. Bukspyttkjerteladenokarsinom for hvilke behandling med FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI eller irinotekan vil være akseptabelt som bestemt av etterforskeren.
   4. Kolangiokarsinom for hvilket behandling med FOLFOX6 eller CAPOX vil være akseptabelt som bestemt av etterforskeren.
   5. Gastrisk, GEJ eller esophageal adenokarsinom for hvilke behandling med FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI eller irinotekan vil være akseptabelt som bestemt av etterforskeren.
3. Pasienter kan være behandlingsnaive, eller kan ha mottatt standard kjemoterapi; inkludert kurer som inneholder et fluoropyrimidin, eller oksaliplatin, eller irinotekan, eller regorafenib, eller bevacizumab.
4. ≥18 år.
5. Karnofsky ytelsesstatusscore ≥70 %.
6. Mannlige eller kvinnelige pasienter med barneproduserende potensial samtykker i å bruke prevensjon eller unngåelse av graviditetstiltak under studien og i 30 dager etter siste BBI608-dose.
7. Kvinner i fertil alder har en negativ serumgraviditetstest.
8. AST-nivå ≤2,5 x ULN og ALT ≤ 2,5 × ULN. For pasienter med levermetastaser kan AST ≤3,5 x ULN og AST ≤3,5 x ULN registreres hvis det er avtalt av utrederen og medisinsk monitor for sponsoren.
9. Hemoglobin ≥10 g/dl.
10. Totalt bilirubinnivå ≤1,5 ​​× ULN.
11. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell normal (som bestemt av Cockcroft-Gault-ligningen).
12. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9/L.
13. Blodplater ≥100 x 10^9/L.
14. Forventet levealder estimert til ≥3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Anti-kreft kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller undersøkelsesmidler innen 7 dager etter den første dosen av BBI608.
2. Større operasjon innen 4 uker før første dose.
3. Alle kjente ubehandlede hjernemetastaser. Behandlede forsøkspersoner må være stabile i 4 uker etter fullført behandling, med bildedokumentasjon påkrevd. Pasienter må ikke ha noen kliniske symptomer fra hjernemetastaser og må enten være av med steroider eller på en stabil dose steroider i minst 2 uker før protokollregistrering. Pasienter med kjente leptomeningeale metastaser er ekskludert, selv om de er behandlet.
4. Gravid eller ammende.
5. Betydelige gastrointestinale lidelser som etter hovedetterforskeren ville forhindre absorpsjon av et oralt tilgjengelig middel
6. Kan ikke eller vil ikke svelge BBI608 kapsler daglig.
7. Tidligere behandling med BBI608.
8. Ukontrollert sammenfallende sykdom

9. For pasienter som skal behandles med et kur som inneholder 5-fluorouracil/leucovorin:

   1. Kjent overfølsomhet overfor 5-fluorouracil/leucovorin
   2. Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel

10. For pasienter som skal behandles med et regime som inneholder kapecitabin:

    1. Kjent overfølsomhet overfor capecitabin
    2. Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
    3. Betydelige gastrointestinale lidelser som etter hovedetterforskeren ville forhindre absorpsjon av et oralt tilgjengelig middel

11. For pasienter som skal behandles med et kur som inneholder oksaliplatin:

    1. Nevrosensorisk nevropati ≥ grad 2 ved baseline
    2. Kjent overfølsomhet overfor oksaliplatin eller andre platinaholdige forbindelser

12. For pasienter som skal behandles med et kur som inneholder irinotekan:

    1. Kjent overfølsomhet overfor irinotekan
    2. Unormal glukuronidering av bilirubin

13. For pasienter som skal behandles med et regime som inneholder bevacizumab:

    1. Nåværende ukontrollert hypertensjon så vel som tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
    2. Anamnese med hjertesykdom: kongestiv hjertesvikt (CHF) > NYHA klasse II; aktiv koronararteriesykdom, hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart; uevaluert nyoppstått angina innen 3 måneder eller ustabil angina eller hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling
    3. Historie om arterielle trombotiske eller emboliske hendelser (innen 6 måneder før studiestart)
    4. Betydelig karsykdom
    5. Bevis på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati
    6. Større kirurgisk inngrep innen 28 dager, eller påvente av behovet for større kirurgisk inngrep i løpet av studiet, samt mindre kirurgisk inngrep innen 7 dager før studieregistrering
    7. Proteinuri ved screening som vist ved urinanalyse med proteinuri ≥ 2+.
    8. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforering, peptisk sår eller intraabdominal abscess innen 6 måneder
    9. Pågående alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd
    10. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i bevacizumab
    11. Anamnese med reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS)

14. For pasienter som skal behandles med et regime som inneholder regorafenib:

    1. Anamnese med hjertesykdom: kongestiv hjertesvikt (CHF) > NYHA klasse II; aktiv koronararteriesykdom, hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart; uevaluert nyoppstått angina innen 3 måneder eller ustabil angina eller hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling
    2. Nåværende ukontrollert hypertensjon
    3. Interstitiell lungesykdom med pågående tegn og symptomer på tidspunktet for screening
    4. Anamnese med HIV-infeksjon eller kronisk hepatitt B eller C
    5. Aktive klinisk alvorlige infeksjoner
    6. Historie om arterielle eller emboliske hendelser (innen 6 måneder før studiestart)
    7. Levercirrhose ≥ Child-Pugh klasse B med ukontrollert ascites
    8. Historien om RPLS
    9. Pågående alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd
    10. Bevis på blødende diatese eller en klinisk signifikant koagulopati
    11. Nyresvikt som krever hemo- eller peritonealdialyse
    12. Vedvarende proteinuri av CTCAE grad 3 (>3,5 g/24 timer)
    13. Betydelige gastrointestinale lidelser som etter hovedetterforskeren ville forhindre absorpsjon av et oralt tilgjengelig middel
    14. Kjent overfølsomhet for regorafenib