Studie BBI608 v kombinaci se standardními chemoterapiemi u dospělých pacientů s pokročilým karcinomem gastrointestinálního traktu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas

2. Histologicky potvrzený solidní nádor trávicího traktu včetně

   1. Pokročilý neresekabilní, metastatický nebo recidivující kolorektální karcinom (CRC), pro který by byla přijatelná léčba přípravkem FOLFOX6 s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu, FOLFIRI s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu, CAPOX nebo regorafenibem nebo bez nich, jak stanovil zkoušející. U pacientů refrakterních na FOLFIRI/XELIRI s CRC zařazených do ramene studie FOLFIRI musela selhat léčba jedním FOLFIRI pr XELIRI s režimem bevacizumab nebo bez něj pro neresekovatelné nebo metastatické onemocnění. Selhání léčby je definováno jako progrese onemocnění (klinické nebo radiologické) během léčby FOLFIRI s bevacizumabem nebo bez něj nebo < 3 měsíce po poslední dávce léčby FOLFIRI s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu. Pacienti s CRC zařazení do větve této studie s regorafenibem již dříve podstoupili alespoň dvě předchozí linie terapie pokročilého kolorektálního karcinomu a již dříve dostávali léčbu fluoropyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem. Pacienti s nádory divokého typu K-ras zařazení do ramene s regorafenibem také dříve dostávali buď cetuximab nebo panitumumab.
   2. Hepatocelulární karcinom, pro který by byla přijatelná léčba pomocí FOLFOX6 nebo CAPOX, jak stanovil výzkumník.
   3. Adenokarcinom slinivky břišní, pro který by byla přijatelná léčba FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI nebo irinotekanem, jak určí zkoušející.
   4. Cholangiokarcinom, pro který by byla přijatelná léčba pomocí FOLFOX6 nebo CAPOX, jak určil zkoušející.
   5. Adenokarcinom žaludku, GEJ nebo jícnu, pro který by byla přijatelná léčba pomocí FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI nebo irinotekanu, jak určí zkoušející.
3. Pacienti mohou být dosud neléčení nebo mohou dostávat standardní chemoterapii; včetně režimů obsahujících fluoropyrimidin nebo oxaliplatinu nebo irinotekan nebo regorafenib nebo bevacizumab.
4. ≥18 let.
5. Skóre stavu výkonu podle Karnofsky ≥70 %.
6. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s potenciálem produkovat děti souhlasí s používáním antikoncepce nebo s vyhýbáním se těhotenským opatřením během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce BBI608.
7. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test v séru.
8. Hladina AST ≤ 2,5 x ULN a ALT ≤ 2,5 x ULN. U pacientů s jaterními metastázami mohou být zařazeni AST ≤ 3,5 x ULN a AST ≤ 3,5 x ULN, pokud se na tom zkoušející a lékař sponzora dohodnou.
9. Hemoglobin ≥10 g/dl.
10. Hladina celkového bilirubinu ≤1,5 ​​× ULN.
11. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou (stanovenou Cockcroft-Gaultovou rovnicí).
12. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l.
13. Krevní destičky ≥100 x 10^9/l.
14. Předpokládaná délka života se odhaduje na ≥ 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

1. Protirakovinná chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo zkoumaná činidla do 7 dnů od první dávky BBI608.
2. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou.
3. Jakékoli známé neléčené metastázy v mozku. Léčení jedinci musí být stabilní po dobu 4 týdnů po dokončení této léčby, přičemž je vyžadována obrazová dokumentace. Pacienti nesmí mít žádné klinické příznaky z mozkových metastáz a musí být buď bez steroidů, nebo na stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením do protokolu. Pacienti se známými leptomeningeálními metastázami jsou vyloučeni, i když jsou léčeni.
4. Těhotné nebo kojící.
5. Významná(é) gastrointestinální porucha(y), která by podle názoru hlavního zkoušejícího bránila vstřebávání perorálně dostupného léčiva
6. Neschopnost nebo ochotu polykat kapsle BBI608 denně.
7. Předchozí ošetření BBI608.
8. Nekontrolované interkurentní onemocnění

9. U pacientů, kteří mají být léčeni režimem obsahujícím 5-fluorouracil/leukovorin:

   1. Známá přecitlivělost na 5-fluorouracil/leukovorin
   2. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).

10. U pacientů, kteří mají být léčeni režimem obsahujícím kapecitabin:

    1. Známá přecitlivělost na kapecitabin
    2. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
    3. Významná(é) gastrointestinální porucha(y), která by podle názoru hlavního zkoušejícího bránila vstřebávání perorálně dostupného léčiva

11. U pacientů, kteří mají být léčeni režimem obsahujícím oxaliplatinu:

    1. Neurosenzorická neuropatie ≥ 2. stupeň na začátku
    2. Známá přecitlivělost na oxaliplatinu nebo jiné sloučeniny obsahující platinu

12. U pacientů, kteří mají být léčeni režimem obsahujícím irinotekan:

    1. Známá přecitlivělost na irinotekan
    2. Abnormální glukuronidace bilirubinu

13. U pacientů, kteří mají být léčeni režimem obsahujícím bevacizumab:

    1. Současná nekontrolovaná hypertenze, stejně jako předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
    2. Srdeční onemocnění v anamnéze: městnavé srdeční selhání (CHF) > NYHA třída II; aktivní onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie; nevyhodnocená nová angina pectoris do 3 měsíců nebo nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu
    3. Anamnéza arteriálních trombotických nebo embolických příhod (během 6 měsíců před vstupem do studie)
    4. Významné cévní onemocnění
    5. Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významné koagulopatie
    6. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie i menší chirurgický zákrok do 7 dnů před zařazením do studie
    7. Proteinurie při screeningu, jak byla prokázána analýzou moči s proteinurií ≥ 2+.
    8. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, peptického vředu nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců
    9. Probíhající vážná, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
    10. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku bevacizumabu
    11. Syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (RPLS) v anamnéze

14. U pacientů, kteří mají být léčeni režimem obsahujícím regorafenib:

    1. Srdeční onemocnění v anamnéze: městnavé srdeční selhání (CHF) > NYHA třída II; aktivní onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie; nevyhodnocená nová angina pectoris do 3 měsíců nebo nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu
    2. Současná nekontrolovaná hypertenze
    3. Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době screeningu
    4. Infekce HIV nebo chronická hepatitida B nebo C v anamnéze
    5. Aktivní klinicky závažné infekce
    6. Anamnéza arteriálních nebo embolických příhod (do 6 měsíců před vstupem do studie)
    7. Cirhóza jater ≥ Child-Pugh třída B s nekontrolovaným ascitem
    8. Historie RPLS
    9. Probíhající vážná, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
    10. Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významné koagulopatie
    11. Renální selhání vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu
    12. Přetrvávající proteinurie CTCAE stupně 3 (>3,5 g/24 hodiny)
    13. Významná(é) gastrointestinální porucha(y), která by podle názoru hlavního zkoušejícího bránila vstřebávání perorálně dostupného léčiva
    14. Známá přecitlivělost na regorafenib