Un estudio de BBI608 en combinación con quimioterapias estándar en pacientes adultos con cáncer gastrointestinal avanzado

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado

2. Un tumor sólido histológicamente confirmado del tracto gastrointestinal que incluye

   1. Carcinoma colorrectal (CCR) avanzado no resecable, metastásico o recurrente para el cual el tratamiento con FOLFOX6 con o sin bevacizumab, FOLFIRI con o sin bevacizumab, CAPOX o regorafenib sería aceptable según lo determine el investigador. Los pacientes refractarios a FOLFIRI/XELIRI con CCR que se inscribieron en el brazo del estudio FOLFIRI deben haber fracasado en el tratamiento con un régimen de FOLFIRI pr XELIRI con o sin bevacizumab para enfermedad no resecable o metastásica. El fracaso del tratamiento se define como la progresión de la enfermedad (clínica o radiológica) durante el tratamiento con FOLFIRI con o sin bevacizumab o < 3 meses después de la última dosis de tratamiento con FOLFIRI con o sin bevacizumab. Los pacientes con CCR que se inscriban en el brazo de regorafenib de este estudio habrán recibido previamente al menos dos líneas de terapia para el cáncer colorrectal avanzado y habrán recibido previamente tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Los pacientes con tumores K-ras de tipo natural que se inscriban en el grupo de regorafenib también habrán recibido previamente cetuximab o panitumumab.
   2. Carcinoma hepatocelular para el cual el tratamiento con FOLFOX6 o CAPOX sería aceptable según lo determine el investigador.
   3. Adenocarcinoma pancreático para el cual el tratamiento con FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI o irinotecán sería aceptable según lo determine el investigador.
   4. Colangiocarcinoma para el cual el tratamiento con FOLFOX6 o CAPOX sería aceptable según lo determine el investigador.
   5. Adenocarcinoma gástrico, de la UGE o esofágico para el cual el tratamiento con FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI o irinotecán sería aceptable según lo determine el investigador.
3. Los pacientes pueden no haber recibido tratamiento previo o pueden haber recibido quimioterapia estándar; incluidos los regímenes que contienen fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, regorafenib o bevacizumab.
4. ≥18 años de edad.
5. Puntuación del estado funcional de Karnofsky ≥70%.
6. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil aceptan usar medidas anticonceptivas o evitar el embarazo durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis de BBI608.
7. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo en suero negativa.
8. Nivel de AST ≤2,5 x LSN y ALT ≤ 2,5 × LSN. Para los pacientes con metástasis hepáticas, se pueden inscribir AST ≤3,5 x LSN y AST ≤3,5 x LSN si así lo acuerdan el investigador y el monitor médico del patrocinador.
9. Hemoglobina ≥10 g/dl.
10. Nivel de bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN.
11. Creatinina ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina >60 ml/min/1,73 m ^ 2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional (según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault).
12. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L.
13. Plaquetas ≥100 x 10^9/L.
14. Esperanza de vida estimada en ≥3 meses.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o agentes en investigación contra el cáncer dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de BBI608.
2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
3. Cualquier metástasis cerebral no tratada conocida. Los sujetos tratados deben permanecer estables durante 4 semanas después de la finalización de ese tratamiento, y se requiere documentación de imágenes. Los pacientes no deben tener síntomas clínicos de metástasis cerebrales y deben estar sin esteroides o con una dosis estable de esteroides durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el protocolo. Se excluyen los pacientes con metástasis leptomeníngeas conocidas, incluso si reciben tratamiento.
4. Embarazada o amamantando.
5. Trastornos gastrointestinales significativos que, en opinión del investigador principal, impedirían la absorción de un agente disponible por vía oral
6. No puede o no quiere tragar cápsulas de BBI608 diariamente.
7. Tratamiento previo con BBI608.
8. Enfermedad intercurrente no controlada

9. Para pacientes que van a ser tratados con un régimen que contiene 5-fluorouracilo/leucovorina:

   1. Hipersensibilidad conocida al 5-fluorouracilo/leucovorina
   2. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)

10. Para pacientes que van a ser tratados con un régimen que contiene capecitabina:

    1. Hipersensibilidad conocida a la capecitabina
    2. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
    3. Trastornos gastrointestinales significativos que, en opinión del investigador principal, impedirían la absorción de un agente disponible por vía oral

11. Para pacientes que van a ser tratados con un régimen que contiene oxaliplatino:

    1. Neuropatía neurosensorial ≥ grado 2 al inicio
    2. Hipersensibilidad conocida al oxaliplatino u otros compuestos que contienen platino

12. Para pacientes que van a ser tratados con un régimen que contiene irinotecán:

    1. Hipersensibilidad conocida al irinotecan
    2. Glucuronidación anormal de bilirrubina

13. Para pacientes que serán tratados con un régimen que contiene bevacizumab:

    1. Hipertensión actual no controlada, así como antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
    2. Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) > NYHA Clase II; enfermedad arterial coronaria activa, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; angina de inicio reciente no evaluada en los últimos 3 meses o angina inestable o arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico
    3. Antecedentes de eventos trombóticos o embólicos arteriales (dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio)
    4. Enfermedad vascular importante
    5. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa
    6. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio, así como un procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio
    7. Proteinuria en la selección demostrada por análisis de orina con proteinuria ≥ 2+.
    8. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, úlcera péptica o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses
    9. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves y persistentes que no cicatrizan
    10. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab
    11. Antecedentes de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS)

14. Para pacientes que van a ser tratados con un régimen que contiene regorafenib:

    1. Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) > NYHA Clase II; enfermedad arterial coronaria activa, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; angina de inicio reciente no evaluada en los últimos 3 meses o angina inestable o arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico
    2. Hipertensión actual no controlada
    3. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas continuos en el momento de la selección
    4. Antecedentes de infección por VIH o hepatitis crónica B o C
    5. Infecciones clínicamente graves activas
    6. Antecedentes de eventos arteriales o embólicos (dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio)
    7. Cirrosis hepática ≥ Child-Pugh clase B con ascitis no controlada
    8. Historia de RPLS
    9. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves y persistentes que no cicatrizan
    10. Evidencia de diátesis hemorrágica o una coagulopatía clínicamente significativa
    11. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal
    12. Proteinuria persistente de CTCAE grado 3 (>3,5g/24 horas)
    13. Trastornos gastrointestinales significativos que, en opinión del investigador principal, impedirían la absorción de un agente disponible por vía oral
    14. Hipersensibilidad conocida a regorafenib