Um estudo de BBI608 em combinação com quimioterapias padrão em pacientes adultos com câncer gastrointestinal avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado

2. Um tumor sólido histologicamente confirmado do trato gastrointestinal, incluindo

   1. Carcinoma colorretal avançado irressecável, metastático ou recorrente (CRC) para o qual o tratamento com FOLFOX6 com ou sem bevacizumabe, FOLFIRI com ou sem bevacizumabe, CAPOX ou regorafenibe seria aceitável conforme determinado pelo investigador. Os pacientes refratários a FOLFIRI/XELIRI com CRC inscritos no braço do estudo FOLFIRI devem ter falhado no tratamento com um FOLFIRI pr XELIRI com ou sem regime de bevacizumabe para doença irressecável ou metastática. Falha no tratamento é definida como progressão da doença (clínica ou radiológica) durante o tratamento com FOLFIRI com ou sem bevacizumabe ou < 3 meses após a última dose do tratamento com FOLFIRI com ou sem bevacizumabe. Os pacientes com CRC inscritos no braço regorafenibe deste estudo terão recebido anteriormente pelo menos duas linhas anteriores de terapia para câncer colorretal avançado e terão recebido tratamento anterior com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. Pacientes com tumores de tipo selvagem K-ras inscritos no braço regorafenibe também receberam cetuximabe ou panitumumabe anteriormente.
   2. Carcinoma hepatocelular para o qual o tratamento com FOLFOX6 ou CAPOX seria aceitável conforme determinado pelo investigador.
   3. Adenocarcinoma pancreático para o qual o tratamento com FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI ou irinotecano seria aceitável conforme determinado pelo investigador.
   4. Colangiocarcinoma para o qual o tratamento com FOLFOX6 ou CAPOX seria aceitável conforme determinado pelo investigador.
   5. Adenocarcinoma gástrico, GEJ ou esofágico para o qual o tratamento com FOLFOX6, CAPOX, FOLFIRI ou irinotecano seria aceitável conforme determinado pelo investigador.
3. Os pacientes podem ser virgens de tratamento ou podem ter recebido quimioterapia padrão; incluindo esquemas contendo uma fluoropirimidina, ou oxaliplatina, ou irinotecano, ou regorafenibe, ou bevacizumabe.
4. ≥18 anos de idade.
5. Pontuação do status de desempenho de Karnofsky ≥70%.
6. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar concordam em usar métodos contraceptivos ou evitar a gravidez durante o estudo e por 30 dias após a última dose de BBI608.
7. As mulheres com potencial para engravidar têm um teste de gravidez sérico negativo.
8. Nível de AST ≤2,5 x LSN e ALT ≤ 2,5 x LSN. Para pacientes com metástases hepáticas, AST ≤3,5 x LSN e AST ≤3,5 x LSN podem ser inscritos se acordado pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador.
9. Hemoglobina ≥10 g/dl.
10. Nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN.
11. Creatinina ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina >60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional (conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault).
12. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L.
13. Plaquetas ≥100 x 10^9/L.
14. Expectativa de vida estimada em ≥3 meses.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia anticancerígena, radioterapia, imunoterapia ou agentes em investigação dentro de 7 dias após a primeira dose de BBI608.
2. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
3. Quaisquer metástases cerebrais não tratadas conhecidas. Os indivíduos tratados devem permanecer estáveis ​​por 4 semanas após a conclusão desse tratamento, com documentação de imagem necessária. Os pacientes não devem apresentar sintomas clínicos de metástases cerebrais e devem estar sem esteróides ou em uma dose estável de esteróides por pelo menos 2 semanas antes da inscrição no protocolo. Pacientes com metástases leptomeníngeas conhecidas são excluídos, mesmo que tratados.
4. Grávida ou amamentando.
5. Distúrbios gastrointestinais significativos que, na opinião do Investigador Principal, impediriam a absorção de um agente disponível por via oral
6. Incapaz ou sem vontade de engolir as cápsulas de BBI608 diariamente.
7. Tratamento prévio com BBI608.
8. Doença intercorrente não controlada

9. Para pacientes a serem tratados com um esquema contendo 5-fluorouracil/leucovorina:

   1. Hipersensibilidade conhecida a 5-fluorouracil/leucovorina
   2. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)

10. Para pacientes a serem tratados com um esquema contendo capecitabina:

    1. Hipersensibilidade conhecida à capecitabina
    2. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
    3. Distúrbios gastrointestinais significativos que, na opinião do Investigador Principal, impediriam a absorção de um agente disponível por via oral

11. Para pacientes a serem tratados com um esquema contendo oxaliplatina:

    1. Neuropatia neurossensorial ≥ grau 2 no início do estudo
    2. Hipersensibilidade conhecida à oxaliplatina ou a outros compostos contendo platina

12. Para pacientes a serem tratados com um esquema contendo irinotecano:

    1. Hipersensibilidade conhecida ao irinotecano
    2. Glucuronidação anormal da bilirrubina

13. Para pacientes a serem tratados com um esquema contendo bevacizumabe:

    1. Hipertensão atual não controlada, bem como história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
    2. História de doença cardíaca: insuficiência cardíaca congestiva (ICC) > Classe II da NYHA; doença arterial coronariana ativa, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo; angina de início novo não avaliada dentro de 3 meses ou angina instável ou arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica
    3. História de eventos trombóticos ou embólicos arteriais (dentro de 6 meses antes da entrada no estudo)
    4. Doença vascular significativa
    5. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia clinicamente significativa
    6. Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias, ou antecipação da necessidade de grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo, bem como pequeno procedimento cirúrgico dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo
    7. Proteinúria na triagem, conforme demonstrado por urinálise com proteinúria ≥ 2+.
    8. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, úlcera péptica ou abscesso intra-abdominal em 6 meses
    9. Ferida grave contínua, que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
    10. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe
    11. História de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR)

14. Para pacientes a serem tratados com um esquema contendo regorafenibe:

    1. História de doença cardíaca: insuficiência cardíaca congestiva (ICC) > Classe II da NYHA; doença arterial coronariana ativa, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo; angina de início novo não avaliada dentro de 3 meses ou angina instável ou arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica
    2. Hipertensão atual não controlada
    3. Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento da triagem
    4. História de infecção por HIV ou hepatite crônica B ou C
    5. Infecções ativas clinicamente graves
    6. História de eventos arteriais ou embólicos (dentro de 6 meses antes da entrada no estudo)
    7. Cirrose hepática ≥ Child-Pugh classe B com ascite não controlada
    8. História do RPLS
    9. Ferida grave contínua, que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
    10. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia clinicamente significativa
    11. Insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal
    12. Proteinúria persistente de CTCAE grau 3 (>3,5g/24 horas)
    13. Distúrbios gastrointestinais significativos que, na opinião do Investigador Principal, impediriam a absorção de um agente disponível por via oral
    14. Hipersensibilidade conhecida ao regorafenibe