Étude pour évaluer l'efficacité d'une stratégie adaptée à la réponse dans le lymphome folliculaire
Une étude randomisée multicentrique de phase III pour évaluer l'efficacité d'une stratégie adaptée à la réponse pour définir la maintenance après une chimio-immunothérapie standard chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire de stade avancé.
Récemment, la disponibilité de R a considérablement modifié l'approche thérapeutique des patients atteints de LF, car sa combinaison avec la chimiothérapie a amélioré les taux de réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS). Sur la base des résultats d'études randomisées récemment achevées, le traitement standard pour les patients atteints de LF devrait consister en un traitement initial avec l'association R-CHOP suivi d'un entretien de deux ans avec R. Bien que les résultats d'essais randomisés aient confirmé que cette approche aboutit à une amélioration des résultats pour les patients et a fait un pas en avant dans la prise en charge des patients atteints de LF, une question importante qui peut être soulevée est de savoir si cette approche est vraiment nécessaire pour tous les patients atteints de LF ou si certains d'entre eux pourraient bénéficier d'un traitement d'intensité réduite obtenant les mêmes résultats en termes de résultat et de survie. Cette question est particulièrement intéressante pour les patients nouvellement diagnostiqués pour lesquels la maintenance n'affecte pas la SG.
Des données plus récentes ont démontré que l'évolution des patients atteints de LF peut être davantage prédite en évaluant la qualité de la réponse au traitement en étudiant la maladie résiduelle minimale (MRM). Ce projet répond à l'objectif d'évaluer si la combinaison de la réponse clinique évaluée par FDG-PET scan et de la réponse moléculaire mesurée par détection MRD pourrait permettre d'isoler des groupes de patients à différents risques de progression et de moduler en conséquence les thérapies d'entretien, dans le but de fournir aux cliniciens une utilisation plus rationnelle des ressources diagnostiques et thérapeutiques disponibles.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de supériorité multicentrique, randomisée, de phase III, comparant l'approche standard à l'approche axée sur la réponse à la maintenance. Les patients adultes (âge ≥ 18 ans) atteints d'un lymphome folliculaire naïf et non traité, stade II-IV, Follicular Lymphoma International Pronostic Index 2 (FLIPI2)> 0 nécessitant une intervention thérapeutique seront recrutés et assignés au hasard dans un rapport 1: 1 à l'un ou l'autre standard ou bras expérimental.
Tous les patients recevront le même traitement d'induction avec 6 cycles de R-CHOP ou de R-bendamustine et 2 doses supplémentaires de Rituximab.
Au départ, les patients seront évalués pour leur statut moléculaire et classés par tomodensitométrie. Une tomographie par émission de positrons au fluor-18-fluorodésoxyglucose (FDG-PET) de base doit également être effectuée.
À la fin de la chimio-immunothérapie, tous les patients seront évalués pour la réponse à la maladie par un examen clinique et de laboratoire commun, une tomodensitométrie et une TEP-FDG. Une évaluation intermédiaire de la réponse avec CT scan et FDG-PET (facultatif) sera également réalisée après les quatre premières cures de R-chimio-immunothérapie.
À la fin du traitement d'induction, le statut de maladie résiduelle minimale sera également évalué.
Après le traitement d'induction, tous les patients répondeurs du bras standard recevront un traitement d'entretien standard avec Rituximab (tous les 2 mois pendant 2 ans), tandis que les patients du bras expérimental seront subdivisés en deux groupes de risque et affectés à différents traitements post-induction basés sur le FDG- Résultats TEP et MRD. Dans les deux bras, les patients dont la maladie est stable ou évolutive (PET positif et moins de PR sur la tomodensitométrie) seront adressés au traitement de sauvetage choisi à la discrétion du médecin.
Dans le bras expérimental, l'attribution des groupes de risque sera effectuée principalement sur la base des résultats FDG-PET :
- Groupe 1 (faible risque) : FDG-PET négatif
- Groupe 2 (risque élevé) : FDG-PET positif
Les patients à faible risque (FDG-PET négatif) recevront un traitement d'entretien en fonction de leur statut MRD, notamment :
- Groupe 1a (MRD négatif) : observation
- Groupe 1b (MRD positif) : traitement préventif au rituximab
Le patient à haut risque (FDG-PET positif) recevra une maintenance quel que soit son statut MRD :
· Groupe 2 : maintenance intensive ((90)Y Ibritumomab Tiuxetan + Rituximab maintenance )
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Alessandria, Italie, 15121
- Ospedale Civile Ss. Antonio E Biagio Di Alessandria - Alessandria (Al)
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Ancona, Italie, 60126
- A.O. Universitaria Ospedali Riuniti - Ospedale Umberto I Di Ancona _
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Bari, Italie, 70124
- A.O. Universitaria Ospedale Consorziale Policlinico Di Bari
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Biella, Italie, 13900
- A.O. Ospedale Degli Infermi
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Bologna, Italie, 40138
- A.O. Universitaria Policlinico S.Orsola-Malpighi Di Bologna
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Brescia, Italie, 25125
- Pres.Ospedal.Spedali Civili Brescia
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Brindisi, Italie, 72100
- Stabilimento "Perrino" - Brindisi -
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Cagliari, Italie, 09121
- Ospedale Armando Businco - Cagliari
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Catania, Italie, 95124
- A.O. Universitaria Ospedale Vittorio Emanuele Di Catania
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Cuneo, Italie, 12100
- Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo
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Firenze, Italie, 50139
- A.O. Universitaria Careggi Di Firenze
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Genova, Italie, 16132
- A.O. Universitaria S. Martino Di Genova
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Lecce, Italie
- Ematologia Ospedale Vito Fazzi
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Matera, Italie, 75100
- Presidio Ospedaliero - Matera -
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Messina, Italie, 98158
- Azienda Ospedaliera Papardo
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Milano, Italie, 20162
- Ospedale Ca' Granda-Niguarda
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Milano, Italie, 20122
- IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
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Modena, Italie, 41124
- A.O. Universitaria Policlinico Di Modena
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Napoli, Italie
- Irccs Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale
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Novara, Italie, 28100
- A.O. Universitaria Maggiore Della Carita' Di Novara
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Nuoro, Italie, 08100
- Ospedale San Francesco
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Palermo, Italie, 90127
- A.O. Universitaria Policlinico Giaccone Di Palermo
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Palermo, Italie, 90146
- A.O. "V. Cervello"
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Parma, Italie
- A O Universitaria di Parma
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Pavia, Italie, 27100
- IRCCS Policlinico S. Matteo
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Perugia, Italie, 06134
- Azienda Ospedaliera Di Perugia - Ospedale S. Maria Della Misericordia -
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Pescara, Italie, 65124
- Ospedale Civile Spirito Santo
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Piacenza, Italie, 29121
- AUSL di Piacenza
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Pisa, Italie, 56126
- A.O. Universitaria Pisana
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Reggio Calabria, Italie, 89123
- Ospedale Bianchi - Melacrino - Morelli
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Rimini, Italie, 47924
- Ausl Di Rimini
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Roma, Italie, 00185
- Universita' Degli Studi Di Roma 'La Sapienza'
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San Giovanni Rotondo, Italie
- Casa Sollievo Della Sofferenza
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Siena, Italie, 53100
- A.O. Universitaria Senese
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Torino, Italie, 10126
- A.O. Universitaria S. Giovanni Battista-Molinette Di Torino
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Treviso, Italie
- Ospedale Ca Foncello
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Tricase (LE), Italie
- A.O.Cardinale Panico Ematologia e centro trapianti
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Udine, Italie, 33100
- A.O. Universitaria S. Maria Della Misericordia Di Udine
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Varese, Italie, 21100
- Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi
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Forlì Cesena
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Meldola, Forlì Cesena, Italie, 47014
- Irst - Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori - Sede Di Meldola (Fc)
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MI
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Milano, MI, Italie, 20133
- Fondazione IRCCS Milano INT
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Macerata
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Civitanova Marche, Macerata, Italie, 62012
- ASUR 8
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Milano
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Rozzano, Milano, Italie, 20089
- IRCCS Istituto Clinico Humanitas
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Monza Brianza
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Monza, Monza Brianza, Italie, 20900
- Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza
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Potenza
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Rionero in Vulture, Potenza, Italie, 85028
- Irccs Centro Di Riferimento Oncologico Di Basilicata (Crob)
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Salerno
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Nocera Inferiore, Salerno, Italie, 84014
- P.O. Umberto I
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TR
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Terni, TR, Italie, 05100
- A.O. S. Maria di Terni
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Torino
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Candiolo, Torino, Italie, 10060
- Fondazione Del Piemonte Per L'oncologia Ircc Di Candiolo
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic histologique du lymphome folliculaire (LF) à cellules B CD20+, grade I, II, IIIa selon la classification OMS 2008
- Statut de performance ECOG 0-2
- Âge ≥ 18 ans
- Stade Ann Arbor II-IV
- FLIPI2>0
- Présence d'une maladie évaluable/mesurable après biopsie diagnostique
Au moins un des critères suivants pour définir la maladie active :
- symptômes systémiques
- cytopénie due à une atteinte de la moelle osseuse
- LDH> valeur normale supérieure
- toute masse tumorale nodale ou extranodale d'un diamètre> 7 cm
- atteinte de ≥ 3 sites nodaux, chacun avec un diamètre ≥ 3 cm
- maladie extranodale
- maladie rapidement évolutive
- Espérance de vie > 6 mois
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ³ 50 %
- Négativité sérique pour le VIH
- Négativité sérique pour HBsAg ; Les patients HBcAb positifs mais HBV-DNA négatifs sont autorisés avec une prophylaxie obligatoire à la lamivudine.
- Négativité sérique pour le VHC, sauf pour les patients sans signes de réplication virale active évalués par des copies d'ARN-VHC
- Créatinine sérique < 2 mg/dl, bilirubine sérique < 1,5 mg/dl, aspartate amino-transférase (AST/GOT) £ 2,5 x UNV, alanine amino-transférase (ALT/GPT) £ 2,5 x UNV et phosphatase alcaline £ 4 fois la limite supérieure de la normale (sauf si l'augmentation est attribuée directement à la présence d'une tumeur par l'investigateur)
- Patients sans traitement antérieur pour le lymphome à l'exception de la radiothérapie locorégionale (IFRT)
- Adoption de mesures adéquates pour éviter une grossesse
- Consentement éclairé donné par écrit au moment de l'inscription
- Le patient doit être accessible pour le traitement et le suivi.
Critère d'exclusion:
Diagnostic histologique de :
- tout lymphome autre que le lymphome folliculaire et tous les lymphomes à cellules B CD20 négatifs
- lymphome folliculaire de grade III b
- preuve de transformation en lymphome de haut grade
- Ann Arbor stade I
- Suspect ou preuve clinique d'atteinte du SNC par le lymphome
- Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, de bas grade, d'un cancer de la prostate localisé à un stade précoce traité chirurgicalement à visée curative, bon pronostic CCIS du sein traité avec tumorectomie seule à visée curative
- Preuve de toute infection aiguë ou chronique active grave
- Condition médicale comorbide concomitante pouvant exclure l'administration d'une chimiothérapie à dose complète
- Maladie pulmonaire obstructive chronique sévère avec hypoxémie
- Diabète sucré sévère difficile à contrôler avec une insulinothérapie adéquate
- Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
- Maladie cardiovasculaire secondaire cliniquement significative, par ex. hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique au repos > 115 mmHg), arythmies cardiaques multifocales non contrôlées, angine de poitrine symptomatique ou insuffisance cardiaque congestive NYHA classe III-IV
- Patients HbsAg-positifs, VIH-positifs ou HCVAb-positifs
- Hypersensibilité connue ou réactions anaphylactiques aux anticorps ou protéines murins
- Toute autre condition médicale ou psychologique coexistante qui empêcherait la participation à l'étude ou compromettrait la capacité de donner un consentement éclairé
- Lymphome folliculaire, montrant une TEP de base négative.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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AUTRE: GROUPE 1 - NORME
R-CHOP ou R-bendamustine + Entretien Standard
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Comme traitement d'induction, tous les patients recevront 6 cycles de : Rituximab : 375 mg/m² jour 1 iv Cyclophosphamide : 750 mg/m² jour 1 iv Doxorubicine : 50 mg/m² jour 1 iv Vincristine : 1,4 mg/m² jour 1 iv (dose max 2 mg) Prednisone : 100 mg jour 1-5 os Pour permettre l'administration de tous les médicaments le même jour, la perfusion rapide de rituximab est autorisée à partir du cycle 2. Les cycles doivent être répétés tous les 21 jours. ou 6 cours de : Rituximab : 375 mg/m² jour 1 iv Bendamustine : 90 mg/m² jour 1 et 2 iv. Pour permettre l'administration de tous les médicaments le même jour, la perfusion rapide de rituximab est autorisée à partir du cycle 2. Les cycles doivent être répétés tous les 28 jours.
Autres noms:
Rituximab 375 mg/m² tous les 2 mois pendant 2 ans.
La maintenance devra être débutée au plus tard 12 semaines après la dernière perfusion d'induction de chimio-immunothérapie.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: GROUPE 2
Patients FDG-PET POSITIF (score 4-5) (Risque élevé) R-CHOP ou R-bendamustine + Ibritumomab Tiuxetan + Entretien
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Comme traitement d'induction, tous les patients recevront 6 cycles de : Rituximab : 375 mg/m² jour 1 iv Cyclophosphamide : 750 mg/m² jour 1 iv Doxorubicine : 50 mg/m² jour 1 iv Vincristine : 1,4 mg/m² jour 1 iv (dose max 2 mg) Prednisone : 100 mg jour 1-5 os Pour permettre l'administration de tous les médicaments le même jour, la perfusion rapide de rituximab est autorisée à partir du cycle 2. Les cycles doivent être répétés tous les 21 jours. ou 6 cours de : Rituximab : 375 mg/m² jour 1 iv Bendamustine : 90 mg/m² jour 1 et 2 iv. Pour permettre l'administration de tous les médicaments le même jour, la perfusion rapide de rituximab est autorisée à partir du cycle 2. Les cycles doivent être répétés tous les 28 jours.
Autres noms:
dose unique de (90)Y Ibritumomab Tiuxetan (0,4 mCi/kg).
Après la RIT, les patients continueront l'entretien avec le Rituximab (375 mg/m² tous les 2 mois) pour un total de 11 perfusions.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: GROUPE 1a
FDG-PET NÉGATIF (score 1-3) ET MRD NÉGATIF R-CHOP ou R-bendamustine + Observation
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Comme traitement d'induction, tous les patients recevront 6 cycles de : Rituximab : 375 mg/m² jour 1 iv Cyclophosphamide : 750 mg/m² jour 1 iv Doxorubicine : 50 mg/m² jour 1 iv Vincristine : 1,4 mg/m² jour 1 iv (dose max 2 mg) Prednisone : 100 mg jour 1-5 os Pour permettre l'administration de tous les médicaments le même jour, la perfusion rapide de rituximab est autorisée à partir du cycle 2. Les cycles doivent être répétés tous les 21 jours. ou 6 cours de : Rituximab : 375 mg/m² jour 1 iv Bendamustine : 90 mg/m² jour 1 et 2 iv. Pour permettre l'administration de tous les médicaments le même jour, la perfusion rapide de rituximab est autorisée à partir du cycle 2. Les cycles doivent être répétés tous les 28 jours.
Autres noms:
pas de traitement d'entretien et suivi par une surveillance MRD.
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EXPÉRIMENTAL: GROUPE 1b
FDG-PET NÉGATIF (score 1-3) ET MRD POSITIF R-CHOP ou R-bendamustine + Entretien hebdomadaire x4
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Comme traitement d'induction, tous les patients recevront 6 cycles de : Rituximab : 375 mg/m² jour 1 iv Cyclophosphamide : 750 mg/m² jour 1 iv Doxorubicine : 50 mg/m² jour 1 iv Vincristine : 1,4 mg/m² jour 1 iv (dose max 2 mg) Prednisone : 100 mg jour 1-5 os Pour permettre l'administration de tous les médicaments le même jour, la perfusion rapide de rituximab est autorisée à partir du cycle 2. Les cycles doivent être répétés tous les 21 jours. ou 6 cours de : Rituximab : 375 mg/m² jour 1 iv Bendamustine : 90 mg/m² jour 1 et 2 iv. Pour permettre l'administration de tous les médicaments le même jour, la perfusion rapide de rituximab est autorisée à partir du cycle 2. Les cycles doivent être répétés tous les 28 jours.
Autres noms:
Quatre doses hebdomadaires de Rituximab (375 mg/m²).
Le rituximab pourrait être répété pour MRD positif pour un maximum de trois cours
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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PSF
Délai: 31/12/2019
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Évaluer si un traitement d'entretien basé sur la réponse FDG-PET et MRD est plus efficace en termes de survie sans progression (PFS) qu'un traitement d'entretien standard avec le rituximab chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé non traité.
Survie sans progression (SSP) La SSP sera mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de la première occurrence documentée de progression de la maladie ou de rechute ou jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause.
Les patients répondeurs et les patients perdus de vue seront censurés à leur dernière date d'évaluation.
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31/12/2019
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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CRR
Délai: 31/12/2019
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Le taux de réponse complète (CRR) est défini comme le nombre de RC après la fin du traitement à l'étude.
Les patients sans évaluation de la réponse (pour quelque raison que ce soit) seront considérés comme des non-répondeurs.
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31/12/2019
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TRO
Délai: 31/12/2019
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Taux de réponse globale (ORR) après la fin du traitement, défini comme la somme de la réponse complète et de la réponse partielle.
Les patients sans évaluation de la réponse (pour quelque raison que ce soit) seront considérés comme des non-répondeurs.
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31/12/2019
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RD
Délai: 31/12/2019
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La durée de la réponse (DR) s'étend du moment où les critères de réponse (c.-à-d. CR ou RP) sont remplis jusqu'à la première documentation de rechute ou de progression.
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31/12/2019
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EFS
Délai: 31/12/2019
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La survie sans événement (EFS) est mesurée à partir du moment entre l'entrée dans l'étude et tout échec du traitement, y compris la progression de la maladie ou l'arrêt du traitement pour quelque raison que ce soit (par exemple, progression de la maladie, toxicité, préférence du patient, initiation d'un nouveau traitement sans progression documentée ou décès ).
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31/12/2019
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SE
Délai: 31/12/2019
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La survie globale (SG) est définie comme le temps écoulé entre le premier jour de traitement à l'étude et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
Les patients qui ne sont pas décédés au moment de la fin de toute l'étude, et les patients qui sont perdus de vue, seront censurés à la date du dernier contact.
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31/12/2019
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Analyse de la réponse moléculaire
Délai: 31/12/2019
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31/12/2019
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Donato Mannina, MD, Hematology, Azienda Ospedali Riuniti Papardo-Piemonte, Messina, Italy.
- Chercheur principal: Massimo Federico, MD, Department of Diagnostic Medicine, Clinical Medicine and Public Health, University of Modena and Reggio Emilia, Modena , Italy
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Lymphome non hodgkinien
- Lymphome
- Lymphome folliculaire
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Glucocorticoïdes
- Les hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques, hormonaux
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Cyclophosphamide
- Chlorhydrate de bendamustine
- Rituximab
- Prednisone
- Anticorps monoclonaux
Autres numéros d'identification d'étude
- FIL_FOLL12
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