Estudo para avaliar a eficácia da estratégia adaptada à resposta no linfoma folicular
Um estudo multicêntrico, de fase III, randomizado para avaliar a eficácia da estratégia adaptada à resposta para definir a manutenção após a quimioimunoterapia padrão em pacientes com linfoma folicular em estágio avançado.
Recentemente, a disponibilidade de R mudou substancialmente a abordagem terapêutica para pacientes com FL, uma vez que sua combinação com quimioterapia melhorou as taxas de resposta, sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS). Com base nos resultados de estudos randomizados recentemente concluídos, o tratamento padrão para pacientes com FL deve consistir em uma terapia inicial com a combinação R-CHOP seguida de manutenção de dois anos com R. Embora os resultados de estudos randomizados tenham confirmado que essa abordagem resulta em um melhor resultado para os pacientes e deu um passo à frente no manejo de pacientes com FL, uma questão importante que pode ser levantada é se essa abordagem é realmente necessária para todos os pacientes com FL ou se alguns deles poderiam se beneficiar de um tratamento de intensidade reduzida alcançando os mesmos resultados em termos de desfecho e sobrevida. Esta questão é de particular interesse para pacientes recém-diagnosticados para os quais a manutenção não afeta a OS.
Dados mais recentes demonstraram que o resultado de pacientes com LF pode ser ainda mais previsto avaliando a qualidade da resposta à terapia estudando doença residual mínima (DRM). Este projeto tem como objetivo avaliar se a combinação da resposta clínica avaliada por FDG-PET e a resposta molecular medida por meio da detecção de MRD pode permitir isolar grupos de pacientes com diferentes riscos de progressão e, consequentemente, modular as terapias de manutenção, com o objetivo de fornecer aos médicos uma utilização mais racional dos recursos diagnósticos e terapêuticos disponíveis.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este é um estudo multicêntrico, randomizado, de fase III, de superioridade, comparando abordagem padrão versus abordagem orientada por resposta para manutenção. Pacientes adultos (idade ≥ 18 anos) com linfoma folicular virgem, não tratado, estágio II-IV, Índice de Prognóstico Internacional de Linfoma Folicular 2 (FLIPI2) > 0 que requerem uma intervenção terapêutica serão recrutados e designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para qualquer um dos padrões ou braço experimental.
Todos os pacientes receberão a mesma terapia de indução com 6 ciclos de R-CHOP ou R-bendamustina e 2 doses adicionais de Rituximabe.
No início, os pacientes serão avaliados quanto ao estado molecular e classificados por meio de tomografia computadorizada. Uma tomografia por emissão de pósitrons (FDG-PET) com flúor-18-Fluorodesoxiglicose (FDG-PET) basal também deve ser realizada.
No final da quimioimunoterapia, todos os pacientes serão avaliados quanto à resposta à doença por exame clínico e laboratorial comum, tomografia computadorizada e FDG-PET. Uma avaliação intermediária da resposta com tomografia computadorizada e FDG-PET (opcional) também será realizada após os primeiros quatro cursos de R-quimioimunoterapia.
No final da terapia de indução, o estado de doença residual mínima também será avaliado.
Após o tratamento de indução, todos os pacientes responsivos no braço padrão receberão terapia de manutenção padrão com Rituximabe (a cada 2 meses por 2 anos), enquanto os pacientes no braço experimental serão subdivididos em dois grupos de risco e designados para diferentes tratamentos pós-indução baseados em FDG- Resultados de PET e MRD. Em ambos os braços, os pacientes com doença estável ou progressiva (PET positivo e menor que PR na tomografia computadorizada) serão encaminhados para tratamento de resgate escolhido a critério do médico.
No braço experimental, a alocação do grupo de risco será realizada principalmente com base nos resultados do FDG-PET:
- Grupo 1 (baixo risco): FDG-PET negativo
- Grupo 2 (alto risco): FDG-PET positivo
Pacientes de baixo risco (FDG-PET negativo) receberão terapia de manutenção de acordo com seu status de MRD, particularmente:
- Grupo 1a (MRD negativo): observação
- Grupo 1b (MRD positivo): terapia preventiva com Rituximabe
Paciente de alto risco (FDG-PET positivo) receberá manutenção independentemente de seu status de DRM:
· Grupo 2: manutenção intensificada ((90)Y Ibritumomabe Tiuxetano + Rituximabe manutenção)
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alessandria, Itália, 15121
- Ospedale Civile Ss. Antonio E Biagio Di Alessandria - Alessandria (Al)
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Ancona, Itália, 60126
- A.O. Universitaria Ospedali Riuniti - Ospedale Umberto I Di Ancona _
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Bari, Itália, 70124
- A.O. Universitaria Ospedale Consorziale Policlinico Di Bari
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Biella, Itália, 13900
- A.O. Ospedale Degli Infermi
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Bologna, Itália, 40138
- A.O. Universitaria Policlinico S.Orsola-Malpighi Di Bologna
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Brescia, Itália, 25125
- Pres.Ospedal.Spedali Civili Brescia
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Brindisi, Itália, 72100
- Stabilimento "Perrino" - Brindisi -
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Cagliari, Itália, 09121
- Ospedale Armando Businco - Cagliari
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Catania, Itália, 95124
- A.O. Universitaria Ospedale Vittorio Emanuele Di Catania
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Cuneo, Itália, 12100
- Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo
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Firenze, Itália, 50139
- A.O. Universitaria Careggi Di Firenze
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Genova, Itália, 16132
- A.O. Universitaria S. Martino Di Genova
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Lecce, Itália
- Ematologia Ospedale Vito Fazzi
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Matera, Itália, 75100
- Presidio Ospedaliero - Matera -
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Messina, Itália, 98158
- Azienda Ospedaliera Papardo
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Milano, Itália, 20162
- Ospedale Ca' Granda-Niguarda
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Milano, Itália, 20122
- IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
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Modena, Itália, 41124
- A.O. Universitaria Policlinico Di Modena
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Napoli, Itália
- Irccs Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale
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Novara, Itália, 28100
- A.O. Universitaria Maggiore Della Carita' Di Novara
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Nuoro, Itália, 08100
- Ospedale San Francesco
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Palermo, Itália, 90127
- A.O. Universitaria Policlinico Giaccone Di Palermo
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Palermo, Itália, 90146
- A.O. "V. Cervello"
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Parma, Itália
- A O Universitaria di Parma
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Pavia, Itália, 27100
- IRCCS Policlinico S. Matteo
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Perugia, Itália, 06134
- Azienda Ospedaliera Di Perugia - Ospedale S. Maria Della Misericordia -
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Pescara, Itália, 65124
- Ospedale Civile Spirito Santo
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Piacenza, Itália, 29121
- AUSL di Piacenza
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Pisa, Itália, 56126
- A.O. Universitaria Pisana
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Reggio Calabria, Itália, 89123
- Ospedale Bianchi - Melacrino - Morelli
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Rimini, Itália, 47924
- Ausl Di Rimini
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Roma, Itália, 00185
- Universita' Degli Studi Di Roma 'La Sapienza'
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San Giovanni Rotondo, Itália
- Casa Sollievo Della Sofferenza
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Siena, Itália, 53100
- A.O. Universitaria Senese
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Torino, Itália, 10126
- A.O. Universitaria S. Giovanni Battista-Molinette Di Torino
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Treviso, Itália
- Ospedale Ca Foncello
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Tricase (LE), Itália
- A.O.Cardinale Panico Ematologia e centro trapianti
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Udine, Itália, 33100
- A.O. Universitaria S. Maria Della Misericordia Di Udine
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Varese, Itália, 21100
- Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi
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Forlì Cesena
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Meldola, Forlì Cesena, Itália, 47014
- Irst - Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori - Sede Di Meldola (Fc)
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MI
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Milano, MI, Itália, 20133
- Fondazione IRCCS Milano INT
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Macerata
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Civitanova Marche, Macerata, Itália, 62012
- ASUR 8
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Milano
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Rozzano, Milano, Itália, 20089
- IRCCS Istituto Clinico Humanitas
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Monza Brianza
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Monza, Monza Brianza, Itália, 20900
- Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza
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Potenza
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Rionero in Vulture, Potenza, Itália, 85028
- Irccs Centro Di Riferimento Oncologico Di Basilicata (Crob)
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Salerno
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Nocera Inferiore, Salerno, Itália, 84014
- P.O. Umberto I
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TR
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Terni, TR, Itália, 05100
- A.O. S. Maria di Terni
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Torino
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Candiolo, Torino, Itália, 10060
- Fondazione Del Piemonte Per L'oncologia Ircc Di Candiolo
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico histológico de linfoma folicular (FL) de células B CD20+, grau I, II, IIIa de acordo com a classificação da OMS de 2008
- Status de desempenho ECOG 0-2
- Idade ≥ 18 anos
- Ann Arbor estágio II-IV
- FLIPI2>0
- Presença de doença avaliável/mensurável após biópsia diagnóstica
Pelo menos um dos seguintes critérios para definir doença ativa:
- sintomas sistêmicos
- citopenia devido ao envolvimento da medula óssea
- LDH> valor normal superior
- qualquer massa tumoral nodal ou extranodal com um diâmetro > 7cm
- envolvimento de ≥ 3 locais nodais, cada um com diâmetro ≥ 3cm
- doença extranodal
- doença rapidamente progressiva
- Expectativa de vida > 6 meses
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ³ 50%
- Soronegatividade para HIV
- Soronegatividade para HBsAg; Pacientes positivos para HBcAb, mas negativos para HBV-DNA, são permitidos com profilaxia obrigatória com lamivudina.
- Soronegatividade para HCV, exceto para aqueles pacientes sem sinais de replicação viral ativa avaliados por cópias de HCV-RNA
- Creatinina sérica < 2mg/dl, bilirrubina sérica < 1,5mg/dl, aspartato aminotransferase (AST/GOT) £ 2,5xUNV, alanina aminotransferase (ALT/GPT) £ 2,5xUNV e fosfatase alcalina £ 4 vezes o limite superior do normal (a menos que o aumento seja atribuído diretamente à presença de tumor pelo investigador)
- Pacientes sem tratamento prévio para o linfoma, exceto radioterapia locorregional (IFRT)
- Adoção de medidas adequadas para evitar a gravidez
- Consentimento informado por escrito dado no momento do registro
- O paciente deve estar acessível para tratamento e acompanhamento.
Critério de exclusão:
Diagnóstico histológico de:
- qualquer linfoma que não seja linfoma folicular e todos os linfomas de células B CD20 negativas
- linfoma folicular grau III b
- evidência de transformação para linfoma de alto grau
- Ann Arbor estágio I
- Suspeita ou evidência clínica de envolvimento do SNC por linfoma
- História de outras malignidades dentro de 5 anos antes da entrada no estudo, exceto para carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente ou câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado de baixo grau e estágio inicial tratado cirurgicamente com intenção curativa, bom prognóstico CDIS da mama tratado com mastectomia isolada com intenção curativa
- Evidência de qualquer infecção ativa grave, aguda ou crônica
- Condição médica comórbida concomitante que pode excluir a administração de quimioterapia em dose completa
- Doença pulmonar obstrutiva crônica grave com hipoxemia
- Diabetes mellitus grave de difícil controle com terapia adequada de insulina
- Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
- Doença cardiovascular secundária clinicamente significativa, e. hipertensão não controlada, (pressão arterial diastólica em repouso >115 mmHg), arritmias cardíacas multifocais não controladas, angina pectoris sintomática ou insuficiência cardíaca congestiva NYHA classe III-IV
- Pacientes HbsAg-positivos, HIV-positivos ou HCVAb-positivos
- Hipersensibilidade conhecida ou reações anafiláticas a anticorpos ou proteínas murinas
- Qualquer outra condição médica ou psicológica coexistente que impeça a participação no estudo ou comprometa a capacidade de dar consentimento informado
- Linfoma folicular, mostrando uma PET scan basal negativa.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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OUTRO: GRUPO 1 - PADRÃO
R-CHOP ou R-bendamustina + Manutenção Padrão
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Como terapia de indução, todos os pacientes receberão 6 cursos de: Rituximabe: 375 mg/m² dia 1 iv Ciclofosfamida: 750 mg/m² dia 1 iv Doxorrubicina: 50 mg/m² dia 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² dia 1 iv (dose máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg dia 1-5 os Para permitir a administração de todos os medicamentos no mesmo dia, a infusão rápida de rituximabe é permitida a partir do ciclo 2. Os ciclos devem ser repetidos a cada 21 dias. ou 6 cursos de: Rituximabe: 375 mg/m² dia 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² dia 1 e 2 iv. Para permitir a administração de todos os medicamentos no mesmo dia, a infusão rápida de rituximabe é permitida a partir do ciclo 2. Os ciclos devem ser repetidos a cada 28 dias.
Outros nomes:
Rituximabe 375 mg/m² a cada 2 meses por 2 anos.
A manutenção deverá ser iniciada não mais que 12 semanas após a última infusão de quimioimunoterapia de indução.
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: GRUPO 2
FDG-PET POSITIVO (escore 4-5) pacientes (alto risco) R-CHOP ou R-bendamustina + Ibritumomabe Tiuxetano + Manutenção
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Como terapia de indução, todos os pacientes receberão 6 cursos de: Rituximabe: 375 mg/m² dia 1 iv Ciclofosfamida: 750 mg/m² dia 1 iv Doxorrubicina: 50 mg/m² dia 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² dia 1 iv (dose máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg dia 1-5 os Para permitir a administração de todos os medicamentos no mesmo dia, a infusão rápida de rituximabe é permitida a partir do ciclo 2. Os ciclos devem ser repetidos a cada 21 dias. ou 6 cursos de: Rituximabe: 375 mg/m² dia 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² dia 1 e 2 iv. Para permitir a administração de todos os medicamentos no mesmo dia, a infusão rápida de rituximabe é permitida a partir do ciclo 2. Os ciclos devem ser repetidos a cada 28 dias.
Outros nomes:
dose única de (90)Y Ibritumomab Tiuxetano (0,4 mCi/kg).
Após a RIT, os pacientes continuarão a manutenção com Rituximabe (375 mg/m² a cada 2 meses) por um total de 11 infusões.
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: GRUPO 1a
FDG-PET NEGATIVO (escore 1-3) E MRD NEGATIVO R-CHOP ou R-bendamustina + Observação
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Como terapia de indução, todos os pacientes receberão 6 cursos de: Rituximabe: 375 mg/m² dia 1 iv Ciclofosfamida: 750 mg/m² dia 1 iv Doxorrubicina: 50 mg/m² dia 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² dia 1 iv (dose máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg dia 1-5 os Para permitir a administração de todos os medicamentos no mesmo dia, a infusão rápida de rituximabe é permitida a partir do ciclo 2. Os ciclos devem ser repetidos a cada 21 dias. ou 6 cursos de: Rituximabe: 375 mg/m² dia 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² dia 1 e 2 iv. Para permitir a administração de todos os medicamentos no mesmo dia, a infusão rápida de rituximabe é permitida a partir do ciclo 2. Os ciclos devem ser repetidos a cada 28 dias.
Outros nomes:
sem terapia de manutenção e acompanhados com monitoramento de MRD.
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EXPERIMENTAL: GRUPO 1b
FDG-PET NEGATIVO (pontuação 1-3) E MRD POSITIVO R-CHOP ou R-bendamustina + Manutenção semanal x4
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Como terapia de indução, todos os pacientes receberão 6 cursos de: Rituximabe: 375 mg/m² dia 1 iv Ciclofosfamida: 750 mg/m² dia 1 iv Doxorrubicina: 50 mg/m² dia 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² dia 1 iv (dose máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg dia 1-5 os Para permitir a administração de todos os medicamentos no mesmo dia, a infusão rápida de rituximabe é permitida a partir do ciclo 2. Os ciclos devem ser repetidos a cada 21 dias. ou 6 cursos de: Rituximabe: 375 mg/m² dia 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² dia 1 e 2 iv. Para permitir a administração de todos os medicamentos no mesmo dia, a infusão rápida de rituximabe é permitida a partir do ciclo 2. Os ciclos devem ser repetidos a cada 28 dias.
Outros nomes:
Quatro doses semanais de Rituximabe (375 mg/m²).
O rituximabe pode ser repetido para DRM positivo por no máximo três ciclos
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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PFS
Prazo: 31/12/2019
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Avaliar se uma terapia de manutenção baseada em resposta a FDG-PET e MRD é mais eficaz em termos de sobrevida livre de progressão (PFS) do que uma terapia de manutenção padrão com rituximabe em pacientes com linfoma folicular avançado não tratado.
Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) A PFS será medida a partir da data da randomização até a data da primeira ocorrência documentada de progressão ou recidiva da doença ou até a data da morte por qualquer causa.
Os pacientes que responderam e os pacientes que perderam o acompanhamento serão censurados na data da última avaliação.
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31/12/2019
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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CRR
Prazo: 31/12/2019
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A Taxa de Resposta Completa (CRR) é definida como o número de CR após a conclusão do tratamento do estudo.
Pacientes sem avaliação de resposta (por qualquer motivo) serão considerados como não respondedores.
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31/12/2019
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ORR
Prazo: 31/12/2019
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Taxa de resposta geral (ORR) após a conclusão do tratamento, definida como a soma da resposta completa e da resposta parcial.
Pacientes sem avaliação de resposta (por qualquer motivo) serão considerados como não respondedores.
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31/12/2019
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RD
Prazo: 31/12/2019
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A duração da resposta (DR) é a partir do momento em que os critérios para resposta (ou seja, CR ou PR) são atendidos, até a primeira documentação de recaída ou progressão.
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31/12/2019
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EFS
Prazo: 31/12/2019
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A sobrevida livre de eventos (EFS) é medida a partir do momento desde a entrada no estudo até qualquer falha no tratamento, incluindo progressão da doença ou descontinuação do tratamento por qualquer motivo (por exemplo, progressão da doença, toxicidade, preferência do paciente, início de um novo tratamento sem progressão documentada ou morte ).
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31/12/2019
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SO
Prazo: 31/12/2019
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A sobrevida global (OS) é definida como o tempo desde o primeiro dia de tratamento do estudo até a data da morte, independentemente da causa.
Os pacientes que não faleceram até o final de todo o estudo, e os pacientes que perderam o seguimento, serão censurados na data do último contato.
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31/12/2019
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Análise de resposta molecular
Prazo: 31/12/2019
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31/12/2019
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Donato Mannina, MD, Hematology, Azienda Ospedali Riuniti Papardo-Piemonte, Messina, Italy.
- Investigador principal: Massimo Federico, MD, Department of Diagnostic Medicine, Clinical Medicine and Public Health, University of Modena and Reggio Emilia, Modena , Italy
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
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- Linfoma Não-Hodgkin
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- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Ciclofosfamida
- Cloridrato de Bendamustina
- Rituximabe
- Prednisona
- Anticorpos Monoclonais
Outros números de identificação do estudo
- FIL_FOLL12
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