Studie ter evaluatie van de werkzaamheid van op respons aangepaste strategie bij folliculair lymfoom
Een multicenter, gerandomiseerde fase III-studie om de werkzaamheid te evalueren van een op respons aangepaste strategie om onderhoud te definiëren na standaard chemo-immunotherapie bij patiënten met gevorderd stadium van folliculair lymfoom.
Onlangs heeft de beschikbaarheid van R de therapeutische benadering van FL-patiënten aanzienlijk veranderd, aangezien de combinatie met chemotherapie de responspercentages, progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) heeft verbeterd. Op basis van de resultaten van recent afgeronde gerandomiseerde onderzoeken zou de standaardbehandeling voor patiënten met FL moeten bestaan uit een initiële behandeling met R-CHOP-combinatie gevolgd door twee jaar onderhoud met R. Hoewel de resultaten van gerandomiseerde onderzoeken bevestigden dat deze aanpak resulteert in een beter resultaat voor de patiënt en een stap voorwaarts maakte in de behandeling van patiënten met FL, is een belangrijke vraag die gesteld kan worden of deze aanpak echt nodig is voor alle patiënten met FL of sommigen van hen zouden baat kunnen hebben bij een behandeling met een lagere intensiteit die dezelfde resultaten oplevert in termen van uitkomst en overleving. Deze vraag is met name van belang voor nieuw gediagnosticeerde patiënten bij wie onderhoud geen invloed heeft op OS.
Meer recente gegevens toonden aan dat de uitkomst van patiënten met FL verder kan worden voorspeld door de kwaliteit van de respons op therapie te evalueren door minimale residuele ziekte (MRD) te bestuderen. Dit project richt zich op de doelstelling om te evalueren of het combineren van klinische respons beoordeeld op FDG-PET-scan en moleculaire respons gemeten door MRD-detectie het mogelijk zou maken om groepen patiënten met een verschillend risico op progressie uit te kiezen en bijgevolg onderhoudstherapieën te moduleren, met als doel clinici een rationeler gebruik van de beschikbare diagnostische en therapeutische middelen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een multicenter, gerandomiseerde, fase III, superioriteitsstudie waarin de standaard versus responsgestuurde benadering van onderhoud wordt vergeleken. Volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met naïef, onbehandeld folliculair lymfoom, stadium II-IV, folliculair lymfoom International Prognostic Index 2 (FLIPI2) >0 waarvoor een therapeutische interventie nodig is, zullen worden geworven en willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan beide standaarden of experimentele arm.
Alle patiënten krijgen dezelfde inductietherapie met 6 cycli R-CHOP of R-bendamustine en 2 aanvullende doses Rituximab.
Bij baseline worden patiënten beoordeeld op moleculaire status en geënsceneerd door middel van CT-scan. Er moet ook een baseline Fluorine-18-Fluorodeoxyglucose Positron Emissie Tomografie (FDG-PET) scan worden uitgevoerd.
Aan het einde van de chemo-immunotherapie zullen alle patiënten worden beoordeeld op ziekterespons door middel van gemeenschappelijk klinisch en laboratoriumonderzoek, CT-scan en FDG-PET. Een tussentijdse beoordeling van de respons met CT-scan en FDG-PET (optioneel) zal ook worden uitgevoerd na de eerste vier kuren R-chemoimmunotherapie.
Aan het einde van de inductietherapie zal ook de status van minimale residuele ziekte worden geëvalueerd.
Na de inductiebehandeling krijgen alle reagerende patiënten in de standaardarm standaard onderhoudstherapie met Rituximab (elke 2 maanden gedurende 2 jaar), terwijl patiënten in de experimentele arm worden onderverdeeld in twee risicogroepen en worden toegewezen aan verschillende post-inductiebehandelingen op basis van FDG-behandeling. PET- en MRD-resultaten. In beide armen zullen patiënten met een stabiele of progressieve ziekte (PET-positief en minder dan PR op CT-scan) worden geadresseerd aan een reddingsbehandeling die naar goeddunken van de arts is gekozen.
In de experimentele arm zal de toewijzing van risicogroepen voornamelijk plaatsvinden op basis van FDG-PET-resultaten:
- Groep 1 (laag risico): negatief FDG-PET
- Groep 2 (hoog risico): positief FDG-PET
Patiënten met een laag risico (FDG-PET-negatief) krijgen onderhoudstherapie volgens hun MRD-status, met name:
- Groep 1a (MRD negatief): observatie
- Groep 1b (MRD-positief): preventieve Rituximab-therapie
Patiënten met een hoog risico (FDG-PET-positief) krijgen onderhoud, ongeacht hun MRD-status:
· Groep 2: geïntensiveerd onderhoud ((90)Y Ibritumomab Tiuxetan + Rituximab onderhoud)
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Alessandria, Italië, 15121
- Ospedale Civile Ss. Antonio E Biagio Di Alessandria - Alessandria (Al)
-
Ancona, Italië, 60126
- A.O. Universitaria Ospedali Riuniti - Ospedale Umberto I Di Ancona _
-
Bari, Italië, 70124
- A.O. Universitaria Ospedale Consorziale Policlinico Di Bari
-
Biella, Italië, 13900
- A.O. Ospedale Degli Infermi
-
Bologna, Italië, 40138
- A.O. Universitaria Policlinico S.Orsola-Malpighi Di Bologna
-
Brescia, Italië, 25125
- Pres.Ospedal.Spedali Civili Brescia
-
Brindisi, Italië, 72100
- Stabilimento "Perrino" - Brindisi -
-
Cagliari, Italië, 09121
- Ospedale Armando Businco - Cagliari
-
Catania, Italië, 95124
- A.O. Universitaria Ospedale Vittorio Emanuele Di Catania
-
Cuneo, Italië, 12100
- Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo
-
Firenze, Italië, 50139
- A.O. Universitaria Careggi Di Firenze
-
Genova, Italië, 16132
- A.O. Universitaria S. Martino Di Genova
-
Lecce, Italië
- Ematologia Ospedale Vito Fazzi
-
Matera, Italië, 75100
- Presidio Ospedaliero - Matera -
-
Messina, Italië, 98158
- Azienda Ospedaliera Papardo
-
Milano, Italië, 20162
- Ospedale Ca' Granda-Niguarda
-
Milano, Italië, 20122
- IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
-
Modena, Italië, 41124
- A.O. Universitaria Policlinico Di Modena
-
Napoli, Italië
- Irccs Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale
-
Novara, Italië, 28100
- A.O. Universitaria Maggiore Della Carita' Di Novara
-
Nuoro, Italië, 08100
- Ospedale San Francesco
-
Palermo, Italië, 90127
- A.O. Universitaria Policlinico Giaccone Di Palermo
-
Palermo, Italië, 90146
- A.O. "V. Cervello"
-
Parma, Italië
- A O Universitaria di Parma
-
Pavia, Italië, 27100
- IRCCS Policlinico S. Matteo
-
Perugia, Italië, 06134
- Azienda Ospedaliera Di Perugia - Ospedale S. Maria Della Misericordia -
-
Pescara, Italië, 65124
- Ospedale Civile Spirito Santo
-
Piacenza, Italië, 29121
- AUSL di Piacenza
-
Pisa, Italië, 56126
- A.O. Universitaria Pisana
-
Reggio Calabria, Italië, 89123
- Ospedale Bianchi - Melacrino - Morelli
-
Rimini, Italië, 47924
- Ausl Di Rimini
-
Roma, Italië, 00185
- Universita' Degli Studi Di Roma 'La Sapienza'
-
San Giovanni Rotondo, Italië
- Casa Sollievo Della Sofferenza
-
Siena, Italië, 53100
- A.O. Universitaria Senese
-
Torino, Italië, 10126
- A.O. Universitaria S. Giovanni Battista-Molinette Di Torino
-
Treviso, Italië
- Ospedale Ca Foncello
-
Tricase (LE), Italië
- A.O.Cardinale Panico Ematologia e centro trapianti
-
Udine, Italië, 33100
- A.O. Universitaria S. Maria Della Misericordia Di Udine
-
Varese, Italië, 21100
- Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi
-
-
Forlì Cesena
-
Meldola, Forlì Cesena, Italië, 47014
- Irst - Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori - Sede Di Meldola (Fc)
-
-
MI
-
Milano, MI, Italië, 20133
- Fondazione IRCCS Milano INT
-
-
Macerata
-
Civitanova Marche, Macerata, Italië, 62012
- ASUR 8
-
-
Milano
-
Rozzano, Milano, Italië, 20089
- IRCCS Istituto Clinico Humanitas
-
-
Monza Brianza
-
Monza, Monza Brianza, Italië, 20900
- Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza
-
-
Potenza
-
Rionero in Vulture, Potenza, Italië, 85028
- Irccs Centro Di Riferimento Oncologico Di Basilicata (Crob)
-
-
Salerno
-
Nocera Inferiore, Salerno, Italië, 84014
- P.O. Umberto I
-
-
TR
-
Terni, TR, Italië, 05100
- A.O. S. Maria di Terni
-
-
Torino
-
Candiolo, Torino, Italië, 10060
- Fondazione Del Piemonte Per L'oncologia Ircc Di Candiolo
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Histologische diagnose van B-cel CD20+ folliculair lymfoom (FL), graad I, II, IIIa volgens de WHO 2008-classificatie
- ECOG-prestatiestatus 0-2
- Leeftijd ≥ 18 jaar
- Ann Arbor stadium II-IV
- FLIPI2>0
- Aanwezigheid van evalueerbare/meetbare ziekte na diagnostische biopsie
Ten minste een van de volgende criteria voor het definiëren van actieve ziekte:
- systemische symptomen
- cytopenie als gevolg van betrokkenheid van het beenmerg
- LDH> bovenste normale waarde
- elke nodale of extranodale tumormassa met een diameter >7 cm
- betrokkenheid van ≥ 3 knooppunten, elk met een diameter van ≥ 3 cm
- extranodale ziekte
- snel voortschrijdende ziekte
- Levensverwachting > 6 maanden
- Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ³ 50%
- Serum negativiteit voor HIV
- Serumnegativiteit voor HBsAg; HBcAb-positieve maar HBV-DNA-negatieve patiënten mogen verplichte lamivudine-profylaxe krijgen.
- Serumnegativiteit voor HCV, behalve voor die patiënten zonder tekenen van actieve virale replicatie beoordeeld door HCV-RNA-kopieën
- Serumcreatinine < 2 mg/dl, serumbilirubine < 1,5 mg/dl, aspartaataminotransferase (AST/GOT) £ 2,5xUNV, alanineaminotransferase (ALT/GPT) £ 2,5xUNV en alkalische fosfatase £ 4 keer de bovengrens van normaal (tenzij de toename door de onderzoeker rechtstreeks wordt toegeschreven aan de aanwezigheid van een tumor)
- Patiënten zonder eerdere behandeling van het lymfoom, met uitzondering van locoregionale radiotherapie (IFRT)
- Adequate maatregel om zwangerschap te voorkomen
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven op het moment van registratie
- Patiënt moet bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up.
Uitsluitingscriteria:
Histologische diagnose van:
- elk ander lymfoom dan folliculair lymfoom en alle CD20-negatieve B-cellymfomen
- graad III b folliculair lymfoom
- bewijs van transformatie naar hooggradig lymfoom
- Ann Arbor stadium I
- Verdacht of klinisch bewijs van CZS-betrokkenheid door lymfoom
- Voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, behalve adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix of basaal- of plaveiselcelkanker, laaggradige, gelokaliseerde prostaatkanker in een vroeg stadium chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, goede prognose DCIS van de behandelde borst met lumpectomie alleen met curatieve bedoeling
- Bewijs van een ernstige actieve acute of chronische infectie
- Gelijktijdige comorbide medische aandoening die toediening van volledige dosis chemotherapie zou kunnen uitsluiten
- Ernstige chronische obstructieve longziekte met hypoxemie
- Ernstige diabetes mellitus die moeilijk onder controle te krijgen is met adequate insulinetherapie
- Myocardinfarct binnen 6 maanden voor aanvang van de studie
- Klinisch significante secundaire hart- en vaatziekten, b.v. ongecontroleerde hypertensie, (diastolische bloeddruk in rust >115 mmHg), ongecontroleerde multifocale hartritmestoornissen, symptomatische angina pectoris of congestief hartfalen NYHA klasse III-IV
- HbsAg-positieve, HIV-positieve of HCVAb-positieve patiënten
- Bekende overgevoeligheid of anafylactische reacties op muriene antilichamen of eiwitten
- Elke andere naast elkaar bestaande medische of psychologische aandoening die deelname aan het onderzoek verhindert of het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengt
- Folliculair lymfoom, met een negatieve baseline PET-scan.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
ANDER: GROEP 1 - STANDAARD
R-CHOP of R-bendamustine + Standaard Onderhoud
|
Als inductietherapie krijgen alle patiënten 6 kuren van: Rituximab: 375 mg/m² dag 1 iv Cyclofosfamide: 750 mg/m² dag 1 iv Doxorubicine: 50 mg/m² dag 1 iv Vincristine: 1,4 mg/m² dag 1 iv (max. dosis 2 mg) Prednison: 100 mg dag 1-5 os Om toediening van alle geneesmiddelen op dezelfde dag mogelijk te maken, is snelle infusie van Rituximab toegestaan vanaf cyclus 2. De cycli moeten elke 21 dagen worden herhaald. of 6 gangen van: Rituximab: 375 mg/m² dag 1 iv Bendamustine: 90 mg/m² dag 1 en 2 iv. Om toediening van alle geneesmiddelen op dezelfde dag mogelijk te maken, is snelle infusie van Rituximab toegestaan vanaf cyclus 2. De cycli moeten elke 28 dagen worden herhaald.
Andere namen:
Rituximab 375 mg/m² om de 2 maanden gedurende 2 jaar.
De onderhoudsbehandeling moet niet later dan 12 weken na de laatste inductiechemo-immunotherapie-infusie worden gestart.
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: GROEP 2
FDG-PET POSITIEF (score 4-5) patiënten (Hoog risico) R-CHOP of R-bendamustine + Ibritumomab Tiuxetan + Onderhoud
|
Als inductietherapie krijgen alle patiënten 6 kuren van: Rituximab: 375 mg/m² dag 1 iv Cyclofosfamide: 750 mg/m² dag 1 iv Doxorubicine: 50 mg/m² dag 1 iv Vincristine: 1,4 mg/m² dag 1 iv (max. dosis 2 mg) Prednison: 100 mg dag 1-5 os Om toediening van alle geneesmiddelen op dezelfde dag mogelijk te maken, is snelle infusie van Rituximab toegestaan vanaf cyclus 2. De cycli moeten elke 21 dagen worden herhaald. of 6 gangen van: Rituximab: 375 mg/m² dag 1 iv Bendamustine: 90 mg/m² dag 1 en 2 iv. Om toediening van alle geneesmiddelen op dezelfde dag mogelijk te maken, is snelle infusie van Rituximab toegestaan vanaf cyclus 2. De cycli moeten elke 28 dagen worden herhaald.
Andere namen:
enkele dosis (90)Y Ibritumomab Tiuxetan (0,4 mCi/kg).
Volgende RIT-patiënten zullen de onderhoudsbehandeling met Rituximab (375 mg/m² elke 2 maanden) voortzetten met in totaal 11 infusies.
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: GROEP 1a
FDG-PET NEGATIEF (score 1-3) EN MRD NEGATIEF R-CHOP of R-bendamustine + Observatie
|
Als inductietherapie krijgen alle patiënten 6 kuren van: Rituximab: 375 mg/m² dag 1 iv Cyclofosfamide: 750 mg/m² dag 1 iv Doxorubicine: 50 mg/m² dag 1 iv Vincristine: 1,4 mg/m² dag 1 iv (max. dosis 2 mg) Prednison: 100 mg dag 1-5 os Om toediening van alle geneesmiddelen op dezelfde dag mogelijk te maken, is snelle infusie van Rituximab toegestaan vanaf cyclus 2. De cycli moeten elke 21 dagen worden herhaald. of 6 gangen van: Rituximab: 375 mg/m² dag 1 iv Bendamustine: 90 mg/m² dag 1 en 2 iv. Om toediening van alle geneesmiddelen op dezelfde dag mogelijk te maken, is snelle infusie van Rituximab toegestaan vanaf cyclus 2. De cycli moeten elke 28 dagen worden herhaald.
Andere namen:
geen onderhoudstherapie en follow-up met MRD-monitoring.
|
|
EXPERIMENTEEL: GROEP 1b
FDG-PET NEGATIEF (score 1-3) EN MRD POSITIEF R-CHOP of R-bendamustine + Onderhoud wekelijks x4
|
Als inductietherapie krijgen alle patiënten 6 kuren van: Rituximab: 375 mg/m² dag 1 iv Cyclofosfamide: 750 mg/m² dag 1 iv Doxorubicine: 50 mg/m² dag 1 iv Vincristine: 1,4 mg/m² dag 1 iv (max. dosis 2 mg) Prednison: 100 mg dag 1-5 os Om toediening van alle geneesmiddelen op dezelfde dag mogelijk te maken, is snelle infusie van Rituximab toegestaan vanaf cyclus 2. De cycli moeten elke 21 dagen worden herhaald. of 6 gangen van: Rituximab: 375 mg/m² dag 1 iv Bendamustine: 90 mg/m² dag 1 en 2 iv. Om toediening van alle geneesmiddelen op dezelfde dag mogelijk te maken, is snelle infusie van Rituximab toegestaan vanaf cyclus 2. De cycli moeten elke 28 dagen worden herhaald.
Andere namen:
Vier wekelijkse doses Rituximab (375 mg/m²).
Rituximab kon maximaal drie kuren worden herhaald voor MRD-positief
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
PFS
Tijdsspanne: 31-12-2019
|
Om te evalueren of een op FDG-PET en MRD respons gebaseerde onderhoudstherapie effectiever is in termen van progressievrije overleving (PFS) dan een standaard onderhoudstherapie met Rituximab bij patiënten met onbehandeld, gevorderd, folliculair lymfoom.
Progressievrije overleving (PFS) PFS wordt gemeten vanaf de datum van randomisatie tot de datum van gedocumenteerd eerste optreden van ziekteprogressie of terugval of tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.
Patiënten die reageren en patiënten die niet meer kunnen worden opgevolgd, worden gecensureerd op hun laatste beoordelingsdatum.
|
31-12-2019
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
CRR
Tijdsspanne: 31-12-2019
|
Complete Response Rate (CRR) wordt gedefinieerd als het aantal CR na voltooiing van de onderzoeksbehandeling.
Patiënten zonder responsbeoordeling (om welke reden dan ook) worden beschouwd als non-responders.
|
31-12-2019
|
|
ORR
Tijdsspanne: 31-12-2019
|
Totale responspercentage (ORR) na voltooiing van de behandeling, gedefinieerd als de som van volledige respons en gedeeltelijke respons.
Patiënten zonder responsbeoordeling (om welke reden dan ook) worden beschouwd als non-responders.
|
31-12-2019
|
|
Dr
Tijdsspanne: 31-12-2019
|
De duur van de respons (DR) is vanaf het moment waarop aan de criteria voor respons (dwz CR of PR) is voldaan, tot de eerste documentatie van terugval of progressie.
|
31-12-2019
|
|
EFS
Tijdsspanne: 31-12-2019
|
Event Free Survival (EFS) wordt gemeten vanaf de tijd vanaf het begin van de studie tot het falen van de behandeling, inclusief ziekteprogressie, of stopzetting van de behandeling om welke reden dan ook (bijv. ziekteprogressie, toxiciteit, voorkeur van de patiënt, starten van een nieuwe behandeling zonder gedocumenteerde progressie, of overlijden ).
|
31-12-2019
|
|
Besturingssysteem
Tijdsspanne: 31-12-2019
|
Totale overleving (OS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dag van de studiebehandeling tot de datum van overlijden, ongeacht de oorzaak.
Patiënten die niet zijn overleden aan het einde van de hele studie en patiënten die niet meer kunnen worden opgevolgd, worden gecensureerd op de datum van het laatste contact.
|
31-12-2019
|
|
Moleculaire responsanalyse
Tijdsspanne: 31-12-2019
|
|
31-12-2019
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Donato Mannina, MD, Hematology, Azienda Ospedali Riuniti Papardo-Piemonte, Messina, Italy.
- Hoofdonderzoeker: Massimo Federico, MD, Department of Diagnostic Medicine, Clinical Medicine and Public Health, University of Modena and Reggio Emilia, Modena , Italy
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Lymfoom, non-Hodgkin
- Lymfoom
- Lymfoom, folliculair
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Ontstekingsremmende middelen
- Antireumatische middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Glucocorticoïden
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Antineoplastische middelen, hormonaal
- Antineoplastische middelen, alkylering
- Alkyleringsmiddelen
- Myeloablatieve agonisten
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- Cyclofosfamide
- Bendamustine Hydrochloride
- Rituximab
- Prednison
- Antilichamen, monoklonaal
Andere studie-ID-nummers
- FIL_FOLL12
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .