Estudio para evaluar la eficacia de la estrategia adaptada a la respuesta en el linfoma folicular
Un estudio multicéntrico, de fase III, aleatorizado para evaluar la eficacia de la estrategia adaptada a la respuesta para definir el mantenimiento después de la quimioinmunoterapia estándar en pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado.
Recientemente, la disponibilidad de R ha cambiado sustancialmente el enfoque terapéutico de los pacientes con LF, ya que su combinación con quimioterapia ha mejorado las tasas de respuesta, la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS). Sobre la base de los resultados de estudios aleatorizados finalizados recientemente, el tratamiento estándar para los pacientes con LF debe consistir en una terapia inicial con la combinación de R-CHOP seguida de un mantenimiento de dos años con R. Aunque los resultados de los ensayos aleatorios confirmaron que este enfoque da como resultado un mejor resultado para los pacientes y dio un paso adelante en el manejo de los pacientes con LF, una pregunta importante que se puede plantear es si este enfoque es realmente necesario para todos los pacientes con LF o si algunos de ellos podrían beneficiarse de un tratamiento de intensidad reducida consiguiendo los mismos resultados en términos de evolución y supervivencia. Esta pregunta es de particular interés para pacientes recién diagnosticados para quienes el mantenimiento no afecta la SG.
Datos más recientes demostraron que el resultado de los pacientes con LF puede predecirse aún más mediante la evaluación de la calidad de la respuesta a la terapia mediante el estudio de la enfermedad residual mínima (MRD). Este proyecto aborda el objetivo de evaluar si la combinación de la respuesta clínica evaluada en FDG-PET y la respuesta molecular medida a través de la detección de MRD podría permitir identificar grupos de pacientes con diferente riesgo de progresión y, en consecuencia, modular las terapias de mantenimiento, con el objetivo de proporcionar a los médicos un uso más racional de los recursos diagnósticos y terapéuticos disponibles.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Este es un estudio de superioridad de fase III, multicéntrico, aleatorizado, que compara el enfoque de mantenimiento estándar frente al basado en la respuesta. Los pacientes adultos (edad ≥ 18 años) con linfoma folicular ingenuo, no tratado, estadio II-IV, índice de pronóstico internacional de linfoma folicular 2 (FLIPI2) >0 que requieran una intervención terapéutica serán reclutados y asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a cualquiera de los estándares. o brazo experimental.
Todos los pacientes recibirán la misma terapia de inducción con 6 ciclos de R-CHOP o R-bendamustina y 2 dosis adicionales de Rituximab.
Al inicio del estudio, se evaluará el estado molecular de los pacientes y se clasificará por etapas mediante tomografía computarizada. También se debe realizar una tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) con flúor-18-fluorodesoxiglucosa inicial.
Al final de la quimioinmunoterapia, se evaluará la respuesta de la enfermedad en todos los pacientes mediante exámenes clínicos y de laboratorio comunes, tomografía computarizada y FDG-PET. También se realizará una evaluación intermedia de la respuesta con tomografía computarizada y FDG-PET (opcional) después de los primeros cuatro ciclos de R-quimioinmunoterapia.
Al final de la terapia de inducción también se evaluará el estado de enfermedad residual mínima.
Después del tratamiento de inducción, todos los pacientes que respondan en el brazo estándar recibirán la terapia estándar de mantenimiento con Rituximab (cada 2 meses durante 2 años), mientras que los pacientes en el brazo experimental se subdividirán en dos grupos de riesgo y se asignarán a diferentes tratamientos posteriores a la inducción según la FDG- Resultados PET y MRD. En ambos brazos, los pacientes con enfermedad estable o progresiva (PET positivo y menos de PR en la tomografía computarizada) se dirigirán a un tratamiento de rescate elegido a discreción del médico.
En el brazo experimental, la asignación de grupos de riesgo se realizará principalmente sobre la base de los resultados de FDG-PET:
- Grupo 1 (bajo riesgo): FDG-PET negativo
- Grupo 2 (alto riesgo): FDG-PET positivo
Los pacientes de bajo riesgo (FDG-PET negativo) recibirán terapia de mantenimiento de acuerdo con su estado de MRD, en particular:
- Grupo 1a (MRD negativo): observación
- Grupo 1b (MRD positivo): terapia preventiva con Rituximab
El paciente de alto riesgo (FDG-PET positivo) recibirá mantenimiento independientemente de su estado de MRD:
· Grupo 2: mantenimiento intensificado ((90)Y Ibritumomab Tiuxetan + Rituximab mantenimiento)
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alessandria, Italia, 15121
- Ospedale Civile Ss. Antonio E Biagio Di Alessandria - Alessandria (Al)
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Ancona, Italia, 60126
- A.O. Universitaria Ospedali Riuniti - Ospedale Umberto I Di Ancona _
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Bari, Italia, 70124
- A.O. Universitaria Ospedale Consorziale Policlinico Di Bari
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Biella, Italia, 13900
- A.O. Ospedale Degli Infermi
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Bologna, Italia, 40138
- A.O. Universitaria Policlinico S.Orsola-Malpighi Di Bologna
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Brescia, Italia, 25125
- Pres.Ospedal.Spedali Civili Brescia
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Brindisi, Italia, 72100
- Stabilimento "Perrino" - Brindisi -
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Cagliari, Italia, 09121
- Ospedale Armando Businco - Cagliari
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Catania, Italia, 95124
- A.O. Universitaria Ospedale Vittorio Emanuele Di Catania
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Cuneo, Italia, 12100
- Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo
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Firenze, Italia, 50139
- A.O. Universitaria Careggi Di Firenze
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Genova, Italia, 16132
- A.O. Universitaria S. Martino Di Genova
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Lecce, Italia
- Ematologia Ospedale Vito Fazzi
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Matera, Italia, 75100
- Presidio Ospedaliero - Matera -
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Messina, Italia, 98158
- Azienda Ospedaliera Papardo
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Milano, Italia, 20162
- Ospedale Ca' Granda-Niguarda
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Milano, Italia, 20122
- IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
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Modena, Italia, 41124
- A.O. Universitaria Policlinico Di Modena
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Napoli, Italia
- Irccs Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale
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Novara, Italia, 28100
- A.O. Universitaria Maggiore Della Carita' Di Novara
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Nuoro, Italia, 08100
- Ospedale San Francesco
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Palermo, Italia, 90127
- A.O. Universitaria Policlinico Giaccone Di Palermo
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Palermo, Italia, 90146
- A.O. "V. Cervello"
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Parma, Italia
- A O Universitaria di Parma
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Pavia, Italia, 27100
- IRCCS Policlinico S. Matteo
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Perugia, Italia, 06134
- Azienda Ospedaliera Di Perugia - Ospedale S. Maria Della Misericordia -
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Pescara, Italia, 65124
- Ospedale Civile Spirito Santo
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Piacenza, Italia, 29121
- AUSL di Piacenza
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Pisa, Italia, 56126
- A.O. Universitaria Pisana
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Reggio Calabria, Italia, 89123
- Ospedale Bianchi - Melacrino - Morelli
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Rimini, Italia, 47924
- Ausl Di Rimini
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Roma, Italia, 00185
- Universita' Degli Studi Di Roma 'La Sapienza'
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San Giovanni Rotondo, Italia
- Casa Sollievo Della Sofferenza
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Siena, Italia, 53100
- A.O. Universitaria Senese
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Torino, Italia, 10126
- A.O. Universitaria S. Giovanni Battista-Molinette Di Torino
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Treviso, Italia
- Ospedale Ca Foncello
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Tricase (LE), Italia
- A.O.Cardinale Panico Ematologia e centro trapianti
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Udine, Italia, 33100
- A.O. Universitaria S. Maria Della Misericordia Di Udine
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Varese, Italia, 21100
- Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi
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Forlì Cesena
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Meldola, Forlì Cesena, Italia, 47014
- Irst - Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori - Sede Di Meldola (Fc)
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MI
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Milano, MI, Italia, 20133
- Fondazione IRCCS Milano INT
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Macerata
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Civitanova Marche, Macerata, Italia, 62012
- ASUR 8
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Milano
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Rozzano, Milano, Italia, 20089
- IRCCS Istituto Clinico Humanitas
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Monza Brianza
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Monza, Monza Brianza, Italia, 20900
- Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza
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Potenza
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Rionero in Vulture, Potenza, Italia, 85028
- Irccs Centro Di Riferimento Oncologico Di Basilicata (Crob)
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Salerno
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Nocera Inferiore, Salerno, Italia, 84014
- P.O. Umberto I
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TR
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Terni, TR, Italia, 05100
- A.O. S. Maria di Terni
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Torino
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Candiolo, Torino, Italia, 10060
- Fondazione Del Piemonte Per L'oncologia Ircc Di Candiolo
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico histológico de Linfoma Folicular (FL) CD20+ de Células B, grado I, II, IIIa según la clasificación de la OMS 2008
- Estado funcional ECOG 0-2
- Edad ≥ 18 años
- Etapa II-IV de Ann Arbor
- FLIPI2>0
- Presencia de enfermedad evaluable/medible después de la biopsia diagnóstica
Al menos uno de los siguientes criterios para definir enfermedad activa:
- síntomas sistémicos
- citopenia por afectación de la médula ósea
- LDH> valor normal superior
- cualquier masa tumoral ganglionar o extraganglionar con un diámetro > 7 cm
- compromiso de ≥ 3 sitios ganglionares, cada uno con un diámetro de ≥ 3 cm
- enfermedad extraganglionar
- enfermedad rápidamente progresiva
- Esperanza de vida > 6 meses
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ³ 50%
- Seronegatividad para VIH
- Negatividad sérica para HBsAg; Los pacientes HBcAb positivos pero HBV-DNA negativos pueden recibir profilaxis obligatoria con lamivudina.
- Seronegatividad para VHC, excepto para aquellos pacientes sin signos de replicación viral activa evaluados por copias de ARN-VHC
- Creatinina sérica < 2 mg/dl, bilirrubina sérica < 1,5 mg/dl, aspartato aminotransferasa (AST/GOT) £ 2,5xUNV, alanina aminotransferasa (ALT/GPT) £ 2,5xUNV y fosfatasa alcalina £ 4 veces el límite superior de lo normal (a menos que el investigador atribuya el aumento directamente a la presencia de un tumor)
- Pacientes sin tratamiento previo para el linfoma a excepción de radioterapia locorregional (IFRT)
- Adopción de medidas adecuadas para evitar el embarazo
- Consentimiento informado por escrito dado en el momento del registro
- El paciente debe estar accesible para el tratamiento y seguimiento.
Criterio de exclusión:
Diagnóstico histológico de:
- cualquier linfoma que no sea linfoma folicular y todos los linfomas de células B CD20 negativas
- linfoma folicular grado IIIb
- evidencia de transformación a linfoma de alto grado
- Etapa I de Ann Arbor
- Sospecha o evidencia clínica de compromiso del SNC por linfoma
- Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente o cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado en etapa temprana de bajo grado tratado quirúrgicamente con intención curativa, buen pronóstico DCIS de la mama tratada con lumpectomía sola con intención curativa
- Evidencia de cualquier infección aguda o crónica activa grave
- Condición médica comórbida concurrente que podría excluir la administración de quimioterapia de dosis completa
- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con hipoxemia
- Diabetes mellitus severa difícil de controlar con una adecuada terapia con insulina
- Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
- Enfermedad cardiovascular secundaria clínicamente significativa, p. hipertensión no controlada (presión arterial diastólica en reposo >115 mmHg), arritmias cardíacas multifocales no controladas, angina de pecho sintomática o insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la NYHA
- Pacientes HbsAg positivos, VIH positivos o HCVAb positivos
- Hipersensibilidad conocida o reacciones anafilácticas a anticuerpos o proteínas murinos
- Cualquier otra condición médica o psicológica coexistente que impida la participación en el estudio o comprometa la capacidad de dar un consentimiento informado.
- Linfoma folicular, que muestra una exploración PET inicial negativa.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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OTRO: GRUPO 1 - ESTÁNDAR
R-CHOP o R-bendamustina + Mantenimiento Estándar
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Como terapia de inducción todos los pacientes recibirán 6 ciclos de: Rituximab: 375 mg/m² día 1 iv Ciclofosfamida: 750 mg/m² día 1 iv Doxorrubicina: 50 mg/m² día 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² día 1 iv (dosis máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg día 1-5 os Para permitir la administración de todos los medicamentos el mismo día, se permite la infusión rápida de Rituximab a partir del ciclo 2. Los ciclos deben repetirse cada 21 días. o 6 cursos de: Rituximab: 375 mg/m² día 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² día 1 y 2 iv. Para permitir la administración de todos los medicamentos el mismo día, se permite la infusión rápida de Rituximab a partir del ciclo 2. Los ciclos deben repetirse cada 28 días.
Otros nombres:
Rituximab 375 mg/m² cada 2 meses durante 2 años.
El mantenimiento deberá iniciarse no más de 12 semanas después de la última infusión de quimioinmunoterapia de inducción.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: GRUPO 2
FDG-PET POSITIVO (puntuación 4-5) pacientes (Alto riesgo) R-CHOP o R-bendamustina + Ibritumomab Tiuxetan + Mantenimiento
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Como terapia de inducción todos los pacientes recibirán 6 ciclos de: Rituximab: 375 mg/m² día 1 iv Ciclofosfamida: 750 mg/m² día 1 iv Doxorrubicina: 50 mg/m² día 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² día 1 iv (dosis máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg día 1-5 os Para permitir la administración de todos los medicamentos el mismo día, se permite la infusión rápida de Rituximab a partir del ciclo 2. Los ciclos deben repetirse cada 21 días. o 6 cursos de: Rituximab: 375 mg/m² día 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² día 1 y 2 iv. Para permitir la administración de todos los medicamentos el mismo día, se permite la infusión rápida de Rituximab a partir del ciclo 2. Los ciclos deben repetirse cada 28 días.
Otros nombres:
dosis única de (90)Y Ibritumomab Tiuxetan (0,4 mCi/kg).
Los siguientes pacientes con RIT continuarán el mantenimiento con Rituximab (375 mg/m² cada 2 meses) para un total de 11 infusiones.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: GRUPO 1a
FDG-PET NEGATIVO (puntuación 1-3) Y MRD NEGATIVO R-CHOP o R-bendamustina + Observación
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Como terapia de inducción todos los pacientes recibirán 6 ciclos de: Rituximab: 375 mg/m² día 1 iv Ciclofosfamida: 750 mg/m² día 1 iv Doxorrubicina: 50 mg/m² día 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² día 1 iv (dosis máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg día 1-5 os Para permitir la administración de todos los medicamentos el mismo día, se permite la infusión rápida de Rituximab a partir del ciclo 2. Los ciclos deben repetirse cada 21 días. o 6 cursos de: Rituximab: 375 mg/m² día 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² día 1 y 2 iv. Para permitir la administración de todos los medicamentos el mismo día, se permite la infusión rápida de Rituximab a partir del ciclo 2. Los ciclos deben repetirse cada 28 días.
Otros nombres:
no terapia de mantenimiento y seguimiento con monitorización de MRD.
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EXPERIMENTAL: GRUPO 1b
FDG-PET NEGATIVO (puntuación 1-3) Y MRD POSITIVO R-CHOP o R-bendamustina + Mantenimiento semanal x4
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Como terapia de inducción todos los pacientes recibirán 6 ciclos de: Rituximab: 375 mg/m² día 1 iv Ciclofosfamida: 750 mg/m² día 1 iv Doxorrubicina: 50 mg/m² día 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² día 1 iv (dosis máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg día 1-5 os Para permitir la administración de todos los medicamentos el mismo día, se permite la infusión rápida de Rituximab a partir del ciclo 2. Los ciclos deben repetirse cada 21 días. o 6 cursos de: Rituximab: 375 mg/m² día 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² día 1 y 2 iv. Para permitir la administración de todos los medicamentos el mismo día, se permite la infusión rápida de Rituximab a partir del ciclo 2. Los ciclos deben repetirse cada 28 días.
Otros nombres:
Cuatro dosis semanales de Rituximab (375 mg/m²).
Rituximab podría repetirse para MRD positivo por un máximo de tres ciclos
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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SLP
Periodo de tiempo: 31/12/2019
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Evaluar si una terapia de mantenimiento basada en la respuesta FDG-PET y MRD es más eficaz en términos de supervivencia libre de progresión (PFS) que una terapia de mantenimiento estándar con rituximab en pacientes con linfoma folicular avanzado no tratado.
Supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) La PFS se medirá desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera aparición documentada de progresión o recaída de la enfermedad o hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
Los pacientes que respondan y los pacientes que se pierdan durante el seguimiento serán censurados en su última fecha de evaluación.
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31/12/2019
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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RRC
Periodo de tiempo: 31/12/2019
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La tasa de respuesta completa (CRR) se define como el número de RC después de completar el tratamiento del estudio.
Los pacientes sin evaluación de la respuesta (por cualquier motivo) se considerarán no respondedores.
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31/12/2019
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TRO
Periodo de tiempo: 31/12/2019
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Tasa de Respuesta Global (ORR) después de la finalización del tratamiento, definida como la suma de la Respuesta Completa y la Respuesta Parcial.
Los pacientes sin evaluación de la respuesta (por cualquier motivo) se considerarán no respondedores.
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31/12/2019
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DR
Periodo de tiempo: 31/12/2019
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La duración de la respuesta (DR) es desde el momento en que se cumplen los criterios de respuesta (es decir, CR o PR), hasta la primera documentación de recaída o progresión.
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31/12/2019
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EFS
Periodo de tiempo: 31/12/2019
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La supervivencia libre de eventos (EFS, por sus siglas en inglés) se mide desde el momento del ingreso al estudio hasta cualquier fracaso del tratamiento, incluida la progresión de la enfermedad o la interrupción del tratamiento por cualquier motivo (p. ej., progresión de la enfermedad, toxicidad, preferencia del paciente, inicio de un nuevo tratamiento sin progresión documentada o muerte). ).
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31/12/2019
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Sistema operativo
Periodo de tiempo: 31/12/2019
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La supervivencia general (SG) se define como el tiempo desde el primer día de tratamiento del estudio hasta la fecha de la muerte, independientemente de la causa.
Los pacientes que no hayan muerto al momento de finalizar todo el estudio, y los pacientes que se pierdan durante el seguimiento, serán censurados en la fecha del último contacto.
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31/12/2019
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Análisis de respuesta molecular
Periodo de tiempo: 31/12/2019
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31/12/2019
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Donato Mannina, MD, Hematology, Azienda Ospedali Riuniti Papardo-Piemonte, Messina, Italy.
- Investigador principal: Massimo Federico, MD, Department of Diagnostic Medicine, Clinical Medicine and Public Health, University of Modena and Reggio Emilia, Modena , Italy
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Ciclofosfamida
- Clorhidrato de bendamustina
- Rituximab
- Prednisona
- Anticuerpos Monoclonales
Otros números de identificación del estudio
- FIL_FOLL12
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