Studie k vyhodnocení účinnosti strategie přizpůsobené odpovědi u folikulárního lymfomu
Multicentrická randomizovaná studie fáze III k vyhodnocení účinnosti strategie přizpůsobené odpovědi k definování udržovací léčby po standardní chemoimunoterapii u pacientů s folikulárním lymfomem v pokročilém stadiu.
V poslední době dostupnost R podstatně změnila terapeutický přístup k pacientům s FL, protože jeho kombinace s chemoterapií zlepšila míru odpovědi, přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Na základě výsledků nedávno dokončených randomizovaných studií by standardní léčba pacientů s FL měla sestávat z úvodní terapie kombinací R-CHOP s následnou dvouletou udržovací léčbou R. Přestože výsledky randomizovaných studií potvrdily, že tento přístup vede ke zlepšení výsledků pacientů a učinil krok vpřed v léčbě pacientů s FL, jednou důležitou otázkou, kterou lze položit, je, zda je tento přístup skutečně potřebný pro všechny pacienty s FL, nebo zda někteří z nich by mohli mít prospěch z léčby se sníženou intenzitou dosahující stejných výsledků, pokud jde o výsledek a přežití. Tato otázka je zvláště zajímavá pro nově diagnostikované pacienty, u kterých údržba neovlivňuje OS.
Novější údaje ukázaly, že výsledek u pacientů s FL lze dále předvídat vyhodnocením kvality odpovědi na terapii studiem minimální reziduální nemoci (MRD). Tento projekt se zabývá cílem vyhodnotit, zda by kombinace klinické odpovědi hodnocené na FDG-PET skenu a molekulární odpovědi měřené pomocí detekce MRD mohla umožnit vyčlenit skupiny pacientů s různým rizikem progrese a následně upravit udržovací terapie s cílem poskytnout lékařům racionálnější využití dostupných diagnostických a terapeutických prostředků.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Jedná se o multicentrickou, randomizovanou studii převahy fáze III, která srovnává standardní vs. odpovědí řízený přístup k udržovací léčbě. Dospělí pacienti (ve věku ≥ 18 let) s naivním, neléčeným folikulárním lymfomem, stádium II-IV, Mezinárodní prognostický index folikulárního lymfomu 2 (FLIPI2) > 0, vyžadující terapeutickou intervenci, budou vybráni a náhodně přiřazeni v poměru 1:1 k oběma standardům nebo experimentální rameno.
Všichni pacienti dostanou stejnou indukční terapii s 6 cykly R-CHOP nebo R-bendamustine a 2 dalšími dávkami Rituximabu.
Na začátku bude u pacientů posouzen molekulární stav a zařazen do stádia pomocí CT skenu. Mělo by být také provedeno základní vyšetření pomocí pozitronové emisní tomografie fluoru-18-fluordeoxyglukózy (FDG-PET).
Na konci chemoimunoterapie bude u všech pacientů hodnocena odpověď na onemocnění běžným klinickým a laboratorním vyšetřením, CT skenem a FDG-PET. Po prvních čtyřech cyklech R-chemoimunoterapie bude také provedeno střední hodnocení odpovědi pomocí CT skenu a FDG-PET (volitelné).
Na konci indukční terapie bude také hodnocen stav minimální reziduální nemoci.
Po indukční léčbě budou všichni odpovídající pacienti ve standardním rameni dostávat standardní udržovací léčbu rituximabem (každé 2 měsíce po dobu 2 let), zatímco pacienti v experimentálním rameni budou rozděleni do dvou rizikových skupin a přiřazeni k různým postindukčním léčbám na základě FDG- Výsledky PET a MRD. V obou ramenech budou pacienti se stabilním nebo progresivním onemocněním (PET pozitivní a méně než PR na CT vyšetření) osloveni k záchranné léčbě zvolené podle uvážení lékaře.
V experimentální větvi bude rozdělení rizikových skupin prováděno především na základě výsledků FDG-PET:
- Skupina 1 (nízké riziko): negativní FDG-PET
- Skupina 2 (vysoké riziko): pozitivní FDG-PET
Pacienti s nízkým rizikem (FDG-PET negativní) budou dostávat udržovací léčbu podle jejich stavu MRD, zejména:
- Skupina 1a (negativní MRD): pozorování
- Skupina 1b (MRD pozitivní): preemptivní léčba rituximabem
Pacient s vysokým rizikem (FDG-PET pozitivní) bude dostávat udržovací léčbu bez ohledu na jeho MRD:
· Skupina 2: Intenzivní údržba ((90)Y Ibritumomab Tiuxetan + Údržba Rituximabu)
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Alessandria, Itálie, 15121
- Ospedale Civile Ss. Antonio E Biagio Di Alessandria - Alessandria (Al)
-
Ancona, Itálie, 60126
- A.O. Universitaria Ospedali Riuniti - Ospedale Umberto I Di Ancona _
-
Bari, Itálie, 70124
- A.O. Universitaria Ospedale Consorziale Policlinico Di Bari
-
Biella, Itálie, 13900
- A.O. Ospedale Degli Infermi
-
Bologna, Itálie, 40138
- A.O. Universitaria Policlinico S.Orsola-Malpighi Di Bologna
-
Brescia, Itálie, 25125
- Pres.Ospedal.Spedali Civili Brescia
-
Brindisi, Itálie, 72100
- Stabilimento "Perrino" - Brindisi -
-
Cagliari, Itálie, 09121
- Ospedale Armando Businco - Cagliari
-
Catania, Itálie, 95124
- A.O. Universitaria Ospedale Vittorio Emanuele Di Catania
-
Cuneo, Itálie, 12100
- Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo
-
Firenze, Itálie, 50139
- A.O. Universitaria Careggi Di Firenze
-
Genova, Itálie, 16132
- A.O. Universitaria S. Martino Di Genova
-
Lecce, Itálie
- Ematologia Ospedale Vito Fazzi
-
Matera, Itálie, 75100
- Presidio Ospedaliero - Matera -
-
Messina, Itálie, 98158
- Azienda Ospedaliera Papardo
-
Milano, Itálie, 20162
- Ospedale Ca' Granda-Niguarda
-
Milano, Itálie, 20122
- IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
-
Modena, Itálie, 41124
- A.O. Universitaria Policlinico Di Modena
-
Napoli, Itálie
- Irccs Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale
-
Novara, Itálie, 28100
- A.O. Universitaria Maggiore Della Carita' Di Novara
-
Nuoro, Itálie, 08100
- Ospedale San Francesco
-
Palermo, Itálie, 90127
- A.O. Universitaria Policlinico Giaccone Di Palermo
-
Palermo, Itálie, 90146
- A.O. "V. Cervello"
-
Parma, Itálie
- A O Universitaria di Parma
-
Pavia, Itálie, 27100
- IRCCS Policlinico S. Matteo
-
Perugia, Itálie, 06134
- Azienda Ospedaliera Di Perugia - Ospedale S. Maria Della Misericordia -
-
Pescara, Itálie, 65124
- Ospedale Civile Spirito Santo
-
Piacenza, Itálie, 29121
- AUSL di Piacenza
-
Pisa, Itálie, 56126
- A.O. Universitaria Pisana
-
Reggio Calabria, Itálie, 89123
- Ospedale Bianchi - Melacrino - Morelli
-
Rimini, Itálie, 47924
- Ausl Di Rimini
-
Roma, Itálie, 00185
- Universita' Degli Studi Di Roma 'La Sapienza'
-
San Giovanni Rotondo, Itálie
- Casa Sollievo Della Sofferenza
-
Siena, Itálie, 53100
- A.O. Universitaria Senese
-
Torino, Itálie, 10126
- A.O. Universitaria S. Giovanni Battista-Molinette Di Torino
-
Treviso, Itálie
- Ospedale Ca Foncello
-
Tricase (LE), Itálie
- A.O.Cardinale Panico Ematologia e centro trapianti
-
Udine, Itálie, 33100
- A.O. Universitaria S. Maria Della Misericordia Di Udine
-
Varese, Itálie, 21100
- Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi
-
-
Forlì Cesena
-
Meldola, Forlì Cesena, Itálie, 47014
- Irst - Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori - Sede Di Meldola (Fc)
-
-
MI
-
Milano, MI, Itálie, 20133
- Fondazione IRCCS Milano INT
-
-
Macerata
-
Civitanova Marche, Macerata, Itálie, 62012
- ASUR 8
-
-
Milano
-
Rozzano, Milano, Itálie, 20089
- IRCCS Istituto Clinico Humanitas
-
-
Monza Brianza
-
Monza, Monza Brianza, Itálie, 20900
- Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza
-
-
Potenza
-
Rionero in Vulture, Potenza, Itálie, 85028
- Irccs Centro Di Riferimento Oncologico Di Basilicata (Crob)
-
-
Salerno
-
Nocera Inferiore, Salerno, Itálie, 84014
- P.O. Umberto I
-
-
TR
-
Terni, TR, Itálie, 05100
- A.O. S. Maria di Terni
-
-
Torino
-
Candiolo, Torino, Itálie, 10060
- Fondazione Del Piemonte Per L'oncologia Ircc Di Candiolo
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Histologická diagnostika B-buněčného CD20+ folikulárního lymfomu (FL), stupeň I, II, IIIa podle klasifikace WHO 2008
- Stav výkonu ECOG 0-2
- Věk ≥ 18 let
- Ann Arbor etapa II-IV
- FLIPI2>0
- Přítomnost hodnotitelného/měřitelného onemocnění po diagnostické biopsii
Alespoň jedno z následujících kritérií pro definování aktivní nemoci:
- systémové příznaky
- cytopenie v důsledku postižení kostní dřeně
- LDH> horní normální hodnota
- jakýkoli uzlový nebo extranodální nádor o průměru >7 cm
- postižení ≥ 3 uzlových míst, každé o průměru ≥ 3 cm
- extranodální onemocnění
- rychle progredující onemocnění
- Předpokládaná délka života > 6 měsíců
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) ³ 50 %
- Sérová negativita na HIV
- Sérová negativita na HBsAg; Pacientům s HBcAb pozitivním, ale HBV-DNA negativním je povolena povinná profylaxe lamivudinem.
- Sérová negativita na HCV, s výjimkou pacientů bez známek aktivní virové replikace hodnocené kopiemi HCV-RNA
- Sérový kreatinin < 2 mg/dl, sérový bilirubin < 1,5 mg/dl, aspartátaminotransferáza (AST/GOT) £ 2,5xUNV, alaninaminotransferáza (ALT/GPT) £ 2,5xUNV a alkalická fosfatáza £ 4násobek horní hranice normální (pokud není zvýšení zkoušejícím přímo připsáno přítomnosti nádoru)
- Pacienti bez předchozí léčby lymfomu s výjimkou lokoregionální radioterapie (IFRT)
- Přijetí adekvátních opatření, aby se zabránilo těhotenství
- Písemný informovaný souhlas udělený při registraci
- Pacient musí být dostupný pro léčbu a sledování.
Kritéria vyloučení:
Histologická diagnóza:
- jakýkoli jiný lymfom než folikulární lymfom a všechny CD20 negativní B-buněčné lymfomy
- folikulární lymfom III b stupně
- důkaz transformace na lymfom vysokého stupně
- Ann Arbor etapa I
- Podezření nebo klinický důkaz postižení CNS lymfomem
- Anamnéza jiných malignit během 5 let před vstupem do studie s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty nízkého stupně v časném stadiu léčeného chirurgicky s kurativním záměrem, dobrá prognóza DCIS léčeného prsu se samotnou lumpektomií s léčebným záměrem
- Důkaz jakékoli závažné aktivní akutní nebo chronické infekce
- Současné přidružené onemocnění, které může vylučovat podávání plné dávky chemoterapie
- Těžká chronická obstrukční plicní nemoc s hypoxémií
- Těžký diabetes mellitus obtížně kontrolovatelný adekvátní inzulínovou terapií
- Infarkt myokardu do 6 měsíců před vstupem do studie
- Klinicky významné sekundární kardiovaskulární onemocnění, např. nekontrolovaná hypertenze, (klidový diastolický krevní tlak >115 mmHg), nekontrolované multifokální srdeční arytmie, symptomatická angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání NYHA třída III-IV
- HbsAg-pozitivní, HIV-pozitivní nebo HCVAb-pozitivní pacienti
- Známá přecitlivělost nebo anafylaktické reakce na myší protilátky nebo proteiny
- Jakýkoli jiný současně existující zdravotní nebo psychologický stav, který by bránil účasti ve studii nebo by ohrozil schopnost dát informovaný souhlas
- Folikulární lymfom, vykazující negativní výchozí PET sken.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
JINÝ: SKUPINA 1 - STANDARD
R-CHOP nebo R-bendamustin + standardní údržba
|
Jako indukční terapie dostanou všichni pacienti 6 cyklů: Rituximab: 375 mg/m² den 1 iv Cyklofosfamid: 750 mg/m² den 1 iv Doxorubicin: 50 mg/m² den 1 iv Vinkristin: 1,4 mg/m² den 1 iv (maximální dávka 2 mg) Prednison: 100 mg den 1-5 os. Aby bylo možné podávat všechny léky ve stejný den, je povolena rychlá infuze Rituximabu počínaje cyklem 2. Cykly se mají opakovat každých 21 dní. nebo 6 kurzů: Rituximab: 375 mg/m² den 1 iv Bendamustin: 90 mg/m² den 1 a 2 iv. Aby bylo možné podávat všechny léky ve stejný den, je povolena rychlá infuze Rituximabu počínaje cyklem 2. Cykly se mají opakovat každých 28 dní.
Ostatní jména:
Rituximab 375 mg/m² každé 2 měsíce po dobu 2 let.
Udržovací léčba bude muset být zahájena nejpozději 12 týdnů po poslední infuzi indukční chemoimunoterapie.
Ostatní jména:
|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: SKUPINA 2
FDG-PET POZITIVNÍ (skóre 4-5) pacienti (vysoké riziko) R-CHOP nebo R-bendamustin + ibritumomab tiuxetan + udržovací léčba
|
Jako indukční terapie dostanou všichni pacienti 6 cyklů: Rituximab: 375 mg/m² den 1 iv Cyklofosfamid: 750 mg/m² den 1 iv Doxorubicin: 50 mg/m² den 1 iv Vinkristin: 1,4 mg/m² den 1 iv (maximální dávka 2 mg) Prednison: 100 mg den 1-5 os. Aby bylo možné podávat všechny léky ve stejný den, je povolena rychlá infuze Rituximabu počínaje cyklem 2. Cykly se mají opakovat každých 21 dní. nebo 6 kurzů: Rituximab: 375 mg/m² den 1 iv Bendamustin: 90 mg/m² den 1 a 2 iv. Aby bylo možné podávat všechny léky ve stejný den, je povolena rychlá infuze Rituximabu počínaje cyklem 2. Cykly se mají opakovat každých 28 dní.
Ostatní jména:
jedna dávka (90)Y Ibritumomab Tiuxetan (0,4 mCi/kg).
Po RIT budou pacienti pokračovat v udržovací léčbě rituximabem (375 mg/m² každé 2 měsíce) v celkovém počtu 11 infuzí.
Ostatní jména:
|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: SKUPINA 1a
FDG-PET NEGATIVNÍ (skóre 1-3) A MRD NEGATIVNÍ R-CHOP nebo R-bendamustin + pozorování
|
Jako indukční terapie dostanou všichni pacienti 6 cyklů: Rituximab: 375 mg/m² den 1 iv Cyklofosfamid: 750 mg/m² den 1 iv Doxorubicin: 50 mg/m² den 1 iv Vinkristin: 1,4 mg/m² den 1 iv (maximální dávka 2 mg) Prednison: 100 mg den 1-5 os. Aby bylo možné podávat všechny léky ve stejný den, je povolena rychlá infuze Rituximabu počínaje cyklem 2. Cykly se mají opakovat každých 21 dní. nebo 6 kurzů: Rituximab: 375 mg/m² den 1 iv Bendamustin: 90 mg/m² den 1 a 2 iv. Aby bylo možné podávat všechny léky ve stejný den, je povolena rychlá infuze Rituximabu počínaje cyklem 2. Cykly se mají opakovat každých 28 dní.
Ostatní jména:
bez udržovací terapie a sledování s monitorováním MRD.
|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: SKUPINA 1b
FDG-PET NEGATIVNÍ (skóre 1-3) A MRD POZITIVNÍ R-CHOP nebo R-bendamustin + Údržba týdně x4
|
Jako indukční terapie dostanou všichni pacienti 6 cyklů: Rituximab: 375 mg/m² den 1 iv Cyklofosfamid: 750 mg/m² den 1 iv Doxorubicin: 50 mg/m² den 1 iv Vinkristin: 1,4 mg/m² den 1 iv (maximální dávka 2 mg) Prednison: 100 mg den 1-5 os. Aby bylo možné podávat všechny léky ve stejný den, je povolena rychlá infuze Rituximabu počínaje cyklem 2. Cykly se mají opakovat každých 21 dní. nebo 6 kurzů: Rituximab: 375 mg/m² den 1 iv Bendamustin: 90 mg/m² den 1 a 2 iv. Aby bylo možné podávat všechny léky ve stejný den, je povolena rychlá infuze Rituximabu počínaje cyklem 2. Cykly se mají opakovat každých 28 dní.
Ostatní jména:
Čtyři týdenní dávky rituximabu (375 mg/m²).
Rituximab mohl být opakován pro MRD pozitivní maximálně ve třech cyklech
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
PFS
Časové okno: 31. 12. 2019
|
Vyhodnotit, zda je udržovací terapie založená na FDG-PET a MRD účinnější z hlediska přežití bez progrese (PFS) než standardní udržovací terapie rituximabem u pacientů s neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem.
Přežití bez progrese (PFS) PFS bude měřeno od data randomizace do data zdokumentovaného prvního výskytu progrese nebo relapsu onemocnění nebo do data úmrtí z jakékoli příčiny.
Reagující pacienti a pacienti, kteří nebudou sledováni, budou cenzurováni k datu posledního hodnocení.
|
31. 12. 2019
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
CRR
Časové okno: 31. 12. 2019
|
Complete Response Rate (CRR) je definováno jako počet CR po dokončení studijní léčby.
Pacienti bez hodnocení odpovědi (z jakýchkoli důvodů) budou považováni za nereagující.
|
31. 12. 2019
|
|
ORR
Časové okno: 31. 12. 2019
|
Celková míra odpovědi (ORR) po dokončení léčby, definovaná jako součet kompletní odpovědi a částečné odpovědi.
Pacienti bez hodnocení odpovědi (z jakýchkoli důvodů) budou považováni za nereagující.
|
31. 12. 2019
|
|
DR
Časové okno: 31. 12. 2019
|
Doba trvání odpovědi (DR) je od okamžiku, kdy jsou splněna kritéria pro odpověď (tj. CR nebo PR), do první dokumentace relapsu nebo progrese.
|
31. 12. 2019
|
|
EFS
Časové okno: 31. 12. 2019
|
Přežití bez událostí (EFS) se měří od doby od vstupu do studie do jakéhokoli selhání léčby včetně progrese onemocnění nebo přerušení léčby z jakéhokoli důvodu (např. progrese onemocnění, toxicita, preference pacienta, zahájení nové léčby bez zdokumentované progrese nebo úmrtí ).
|
31. 12. 2019
|
|
OS
Časové okno: 31. 12. 2019
|
Celkové přežití (OS) je definováno jako doba od prvního dne studijní léčby do data smrti bez ohledu na příčinu.
Pacienti, kteří nezemřeli v době ukončení celé studie, a pacienti, kteří nebudou sledováni, budou cenzurováni k datu posledního kontaktu.
|
31. 12. 2019
|
|
Analýza molekulární odezvy
Časové okno: 31. 12. 2019
|
|
31. 12. 2019
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Donato Mannina, MD, Hematology, Azienda Ospedali Riuniti Papardo-Piemonte, Messina, Italy.
- Vrchní vyšetřovatel: Massimo Federico, MD, Department of Diagnostic Medicine, Clinical Medicine and Public Health, University of Modena and Reggio Emilia, Modena , Italy
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Lymfoproliferativní poruchy
- Lymfatická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Lymfom
- Lymfom, folikulární
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Protizánětlivé látky
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Glukokortikoidy
- Hormony
- Hormony, hormonální náhražky a antagonisté hormonů
- Antineoplastická činidla, Hormonální
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Cyklofosfamid
- Bendamustin hydrochlorid
- Rituximab
- Prednison
- Monoklonální protilátky
Další identifikační čísla studie
- FIL_FOLL12
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .