Studio per valutare l'efficacia della strategia adattata alla risposta nel linfoma follicolare
Uno studio multicentrico, di fase III, randomizzato per valutare l'efficacia della strategia adattata alla risposta per definire il mantenimento dopo chemioimmunoterapia standard in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato.
Recentemente, la disponibilità di R ha cambiato sostanzialmente l'approccio terapeutico ai pazienti FL, poiché la sua combinazione con la chemioterapia ha migliorato i tassi di risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Sulla base dei risultati di studi randomizzati completati di recente, il trattamento standard per i pazienti con FL dovrebbe consistere in una terapia iniziale con l'associazione R-CHOP seguita da un mantenimento di due anni con R. Sebbene i risultati di studi randomizzati abbiano confermato che questo approccio si traduce in un miglioramento degli esiti dei pazienti e abbia fatto un passo avanti nella gestione dei pazienti con FL, una domanda importante che può essere sollevata è se questo approccio sia davvero necessario per tutti i pazienti con FL o se alcuni di loro potrebbero beneficiare di un trattamento a intensità ridotta ottenendo gli stessi risultati in termini di esito e sopravvivenza. Questa domanda è di particolare interesse per i pazienti di nuova diagnosi per i quali il mantenimento non influisce sulla OS.
Dati più recenti hanno dimostrato che l'esito dei pazienti con FL può essere ulteriormente previsto valutando la qualità della risposta alla terapia studiando la malattia minima residua (MRD). Questo progetto affronta l'obiettivo di valutare se la combinazione della risposta clinica valutata su FDG-PET scan e della risposta molecolare misurata attraverso il rilevamento di MRD possa consentire di individuare gruppi di pazienti a diverso rischio di progressione e di modulare di conseguenza le terapie di mantenimento, con l'obiettivo di fornire ai clinici un uso più razionale delle risorse diagnostiche e terapeutiche disponibili.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio di superiorità multicentrico, randomizzato, di fase III, che confronta l'approccio al mantenimento standard e basato sulla risposta. Pazienti adulti (età ≥ 18 anni) con linfoma follicolare naïve, non trattato, stadio II-IV, Follicular Lymphoma International Prognostic Index 2 (FLIPI2) >0 che richiedono un intervento terapeutico saranno reclutati e assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a uno dei due standard o braccio sperimentale.
Tutti i pazienti riceveranno la stessa terapia di induzione con 6 cicli di R-CHOP o R-bendamustina e 2 dosi aggiuntive di Rituximab.
Al basale i pazienti saranno valutati per lo stato molecolare e messi in scena mediante TAC. Deve essere eseguita anche una scansione basale con tomografia a emissione di positroni (FDG-PET) al fluoro-18-fluorodesossiglucosio.
Alla fine della chemioimmunoterapia tutti i pazienti saranno valutati per la risposta alla malattia mediante esame clinico e di laboratorio comune, TAC e FDG-PET. Dopo i primi quattro cicli di R-chemoimmunoterapia verrà inoltre eseguita una valutazione intermedia della risposta con TAC e FDG-PET (opzionale).
Al termine della terapia di induzione sarà valutato anche lo stato di malattia minima residua.
Dopo il trattamento di induzione tutti i pazienti responsivi nel braccio standard riceveranno la terapia di mantenimento standard con Rituximab (ogni 2 mesi per 2 anni), mentre i pazienti nel braccio sperimentale saranno suddivisi in due gruppi di rischio e assegnati a diversi trattamenti post induzione basati su FDG- Risultati PET e MRD. In entrambi i bracci, i pazienti con malattia stabile o progressiva (PET positiva e meno di PR alla TC) saranno indirizzati al trattamento di salvataggio scelto a discrezione del medico.
Nel braccio sperimentale, l'allocazione del gruppo di rischio sarà eseguita principalmente sulla base dei risultati FDG-PET:
- Gruppo 1 (basso rischio): FDG-PET negativo
- Gruppo 2 (alto rischio): FDG-PET positivo
I pazienti a basso rischio (FDG-PET negativi) riceveranno una terapia di mantenimento in base al loro stato MRD, in particolare:
- Gruppo 1a (MRD negativo): osservazione
- Gruppo 1b (MRD positivo): terapia preventiva con Rituximab
I pazienti ad alto rischio (positivi per FDG-PET) riceveranno il mantenimento indipendentemente dal loro stato MRD:
· Gruppo 2: mantenimento intensificato ((90)Y Ibritumomab Tiuxetano + mantenimento Rituximab)
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Alessandria, Italia, 15121
- Ospedale Civile Ss. Antonio E Biagio Di Alessandria - Alessandria (Al)
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Ancona, Italia, 60126
- A.O. Universitaria Ospedali Riuniti - Ospedale Umberto I Di Ancona _
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Bari, Italia, 70124
- A.O. Universitaria Ospedale Consorziale Policlinico Di Bari
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Biella, Italia, 13900
- A.O. Ospedale Degli Infermi
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Bologna, Italia, 40138
- A.O. Universitaria Policlinico S.Orsola-Malpighi Di Bologna
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Brescia, Italia, 25125
- Pres.Ospedal.Spedali Civili Brescia
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Brindisi, Italia, 72100
- Stabilimento "Perrino" - Brindisi -
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Cagliari, Italia, 09121
- Ospedale Armando Businco - Cagliari
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Catania, Italia, 95124
- A.O. Universitaria Ospedale Vittorio Emanuele Di Catania
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Cuneo, Italia, 12100
- Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo
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Firenze, Italia, 50139
- A.O. Universitaria Careggi Di Firenze
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Genova, Italia, 16132
- A.O. Universitaria S. Martino Di Genova
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Lecce, Italia
- Ematologia Ospedale Vito Fazzi
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Matera, Italia, 75100
- Presidio Ospedaliero - Matera -
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Messina, Italia, 98158
- Azienda Ospedaliera Papardo
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Milano, Italia, 20162
- Ospedale Ca' Granda-Niguarda
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Milano, Italia, 20122
- IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
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Modena, Italia, 41124
- A.O. Universitaria Policlinico Di Modena
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Napoli, Italia
- Irccs Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale
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Novara, Italia, 28100
- A.O. Universitaria Maggiore Della Carita' Di Novara
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Nuoro, Italia, 08100
- Ospedale San Francesco
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Palermo, Italia, 90127
- A.O. Universitaria Policlinico Giaccone Di Palermo
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Palermo, Italia, 90146
- A.O. "V. Cervello"
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Parma, Italia
- A O Universitaria di Parma
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Pavia, Italia, 27100
- IRCCS Policlinico S. Matteo
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Perugia, Italia, 06134
- Azienda Ospedaliera Di Perugia - Ospedale S. Maria Della Misericordia -
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Pescara, Italia, 65124
- Ospedale Civile Spirito Santo
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Piacenza, Italia, 29121
- AUSL di Piacenza
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Pisa, Italia, 56126
- A.O. Universitaria Pisana
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Reggio Calabria, Italia, 89123
- Ospedale Bianchi - Melacrino - Morelli
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Rimini, Italia, 47924
- Ausl Di Rimini
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Roma, Italia, 00185
- Universita' Degli Studi Di Roma 'La Sapienza'
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San Giovanni Rotondo, Italia
- Casa Sollievo Della Sofferenza
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Siena, Italia, 53100
- A.O. Universitaria Senese
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Torino, Italia, 10126
- A.O. Universitaria S. Giovanni Battista-Molinette Di Torino
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Treviso, Italia
- Ospedale Ca Foncello
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Tricase (LE), Italia
- A.O.Cardinale Panico Ematologia e centro trapianti
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Udine, Italia, 33100
- A.O. Universitaria S. Maria Della Misericordia Di Udine
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Varese, Italia, 21100
- Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi
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Forlì Cesena
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Meldola, Forlì Cesena, Italia, 47014
- Irst - Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori - Sede Di Meldola (Fc)
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MI
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Milano, MI, Italia, 20133
- Fondazione IRCCS Milano INT
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Macerata
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Civitanova Marche, Macerata, Italia, 62012
- ASUR 8
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Milano
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Rozzano, Milano, Italia, 20089
- IRCCS Istituto Clinico Humanitas
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Monza Brianza
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Monza, Monza Brianza, Italia, 20900
- Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza
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Potenza
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Rionero in Vulture, Potenza, Italia, 85028
- Irccs Centro Di Riferimento Oncologico Di Basilicata (Crob)
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Salerno
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Nocera Inferiore, Salerno, Italia, 84014
- P.O. Umberto I
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TR
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Terni, TR, Italia, 05100
- A.O. S. Maria di Terni
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Torino
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Candiolo, Torino, Italia, 10060
- Fondazione Del Piemonte Per L'oncologia Ircc Di Candiolo
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi istologica di linfoma follicolare (FL) a cellule B CD20+, grado I, II, IIIa secondo la classificazione OMS 2008
- Performance status ECOG 0-2
- Età ≥ 18 anni
- Ann Arbor fase II-IV
- FLIPI2>0
- Presenza di malattia valutabile/misurabile dopo biopsia diagnostica
Almeno uno dei seguenti criteri per definire la malattia attiva:
- sintomi sistemici
- citopenia da coinvolgimento del midollo osseo
- LDH> valore normale superiore
- qualsiasi massa tumorale nodale o extranodale con un diametro >7 cm
- coinvolgimento di ≥ 3 siti linfonodali, ciascuno con un diametro di ≥ 3 cm
- malattia extranodale
- malattia rapidamente progressiva
- Aspettativa di vita > 6 mesi
- Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ³ 50%
- Negatività sierica per HIV
- Negatività sierica per HBsAg; I pazienti HBcAb positivi ma HBV-DNA negativi sono ammessi con profilassi obbligatoria con lamivudina.
- Negatività sierica per HCV, ad eccezione di quei pazienti senza segni di replicazione virale attiva valutata dalle copie di HCV-RNA
- Creatinina sierica < 2 mg/dl, bilirubina sierica < 1,5 mg/dl, aspartato aminotransferasi (AST/GOT) £ 2,5xUNV, alanina aminotransferasi (ALT/GPT) £ 2,5xUNV e fosfatasi alcalina £ 4 volte il limite superiore normale (a meno che l'aumento non sia attribuito direttamente alla presenza del tumore dallo sperimentatore)
- Pazienti senza precedente trattamento per il linfoma ad eccezione della radioterapia locoregionale (IFRT)
- Adozione di misure adeguate per evitare la gravidanza
- Consenso informato scritto dato al momento della registrazione
- Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.
Criteri di esclusione:
Diagnosi istologica di:
- qualsiasi linfoma diverso dal linfoma follicolare e tutti i linfomi a cellule B CD20 negativi
- linfoma follicolare di grado III b
- evidenza di trasformazione in linfoma di alto grado
- Ann Arbor fase I
- Sospetto o evidenza clinica di coinvolgimento del SNC da parte del linfoma
- Anamnesi di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti l'ingresso nello studio ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato di basso grado, stadio iniziale trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ della mammella a prognosi buona con lumpectomia da sola con intento curativo
- Evidenza di qualsiasi grave infezione acuta o cronica attiva
- Condizione medica co-morbosa concomitante che potrebbe escludere la somministrazione di chemioterapia a dose piena
- Grave broncopneumopatia cronica ostruttiva con ipossiemia
- Diabete mellito grave difficile da controllare con un'adeguata terapia insulinica
- Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
- Malattie cardiovascolari secondarie clinicamente significative, ad es. ipertensione non controllata (pressione diastolica a riposo >115 mmHg), aritmie cardiache multifocali non controllate, angina pectoris sintomatica o insufficienza cardiaca congestizia NYHA classe III-IV
- Pazienti HbsAg-positivi, HIV-positivi o HCVAb-positivi
- Ipersensibilità nota o reazioni anafilattiche ad anticorpi o proteine murini
- Qualsiasi altra condizione medica o psicologica coesistente che precluderebbe la partecipazione allo studio o comprometterebbe la capacità di fornire il consenso informato
- Linfoma follicolare, che mostra una scansione PET al basale negativa.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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ALTRO: GRUPPO 1 - STANDARD
R-CHOP o R-bendamustina + Manutenzione standard
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Come terapia di induzione tutti i pazienti riceveranno 6 cicli di: Rituximab: 375 mg/m² giorno 1 iv Ciclofosfamide: 750 mg/m² giorno 1 iv Doxorubicina: 50 mg/m² giorno 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² giorno 1 iv (dose massima 2 mg) Prednisone: 100 mg giorno 1-5 os Per consentire la somministrazione di tutti i farmaci nella stessa giornata, è consentita l'infusione rapida di Rituximab a partire dal ciclo 2. I cicli devono essere ripetuti ogni 21 giorni. o 6 corsi di: Rituximab: 375 mg/m² giorno 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² giorno 1 e 2 iv. Per consentire la somministrazione di tutti i farmaci nella stessa giornata, l'infusione rapida di Rituximab è consentita a partire dal ciclo 2. I cicli vanno ripetuti ogni 28 giorni.
Altri nomi:
Rituximab 375 mg/m² ogni 2 mesi per 2 anni.
Il mantenimento dovrà essere avviato non più di 12 settimane dopo l'ultima infusione di chemioimmunoterapia di induzione.
Altri nomi:
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SPERIMENTALE: GRUPPO 2
Pazienti FDG-PET POSITIVO (punteggio 4-5) (Alto rischio) R-CHOP o R-bendamustina + Ibritumomab Tiuxetano + Mantenimento
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Come terapia di induzione tutti i pazienti riceveranno 6 cicli di: Rituximab: 375 mg/m² giorno 1 iv Ciclofosfamide: 750 mg/m² giorno 1 iv Doxorubicina: 50 mg/m² giorno 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² giorno 1 iv (dose massima 2 mg) Prednisone: 100 mg giorno 1-5 os Per consentire la somministrazione di tutti i farmaci nella stessa giornata, è consentita l'infusione rapida di Rituximab a partire dal ciclo 2. I cicli devono essere ripetuti ogni 21 giorni. o 6 corsi di: Rituximab: 375 mg/m² giorno 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² giorno 1 e 2 iv. Per consentire la somministrazione di tutti i farmaci nella stessa giornata, l'infusione rapida di Rituximab è consentita a partire dal ciclo 2. I cicli vanno ripetuti ogni 28 giorni.
Altri nomi:
singola dose di (90)Y Ibritumomab Tiuxetano (0,4 mCi/kg).
I pazienti con RIT successivi continueranno il mantenimento con Rituximab (375 mg/m² ogni 2 mesi) per un totale di 11 infusioni.
Altri nomi:
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SPERIMENTALE: GRUPPO 1 bis
FDG-PET NEGATIVO (punteggio 1-3) E MRD NEGATIVO R-CHOP o R-bendamustina + Osservazione
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Come terapia di induzione tutti i pazienti riceveranno 6 cicli di: Rituximab: 375 mg/m² giorno 1 iv Ciclofosfamide: 750 mg/m² giorno 1 iv Doxorubicina: 50 mg/m² giorno 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² giorno 1 iv (dose massima 2 mg) Prednisone: 100 mg giorno 1-5 os Per consentire la somministrazione di tutti i farmaci nella stessa giornata, è consentita l'infusione rapida di Rituximab a partire dal ciclo 2. I cicli devono essere ripetuti ogni 21 giorni. o 6 corsi di: Rituximab: 375 mg/m² giorno 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² giorno 1 e 2 iv. Per consentire la somministrazione di tutti i farmaci nella stessa giornata, l'infusione rapida di Rituximab è consentita a partire dal ciclo 2. I cicli vanno ripetuti ogni 28 giorni.
Altri nomi:
terapia di mantenimento e follow-up con monitoraggio della MRD.
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SPERIMENTALE: GRUPPO 1b
FDG-PET NEGATIVO (punteggio 1-3) E MRD POSITIVO R-CHOP o R-bendamustina + Mantenimento settimanale x4
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Come terapia di induzione tutti i pazienti riceveranno 6 cicli di: Rituximab: 375 mg/m² giorno 1 iv Ciclofosfamide: 750 mg/m² giorno 1 iv Doxorubicina: 50 mg/m² giorno 1 iv Vincristina: 1,4 mg/m² giorno 1 iv (dose massima 2 mg) Prednisone: 100 mg giorno 1-5 os Per consentire la somministrazione di tutti i farmaci nella stessa giornata, è consentita l'infusione rapida di Rituximab a partire dal ciclo 2. I cicli devono essere ripetuti ogni 21 giorni. o 6 corsi di: Rituximab: 375 mg/m² giorno 1 iv Bendamustina: 90 mg/m² giorno 1 e 2 iv. Per consentire la somministrazione di tutti i farmaci nella stessa giornata, l'infusione rapida di Rituximab è consentita a partire dal ciclo 2. I cicli vanno ripetuti ogni 28 giorni.
Altri nomi:
Quattro dosi settimanali di Rituximab (375 mg/m²).
Rituximab potrebbe essere ripetuto per MRD positivo per un massimo di tre cicli
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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PFS
Lasso di tempo: 31/12/2019
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Valutare se una terapia di mantenimento basata sulla risposta FDG-PET e MRD sia più efficace in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a una terapia di mantenimento standard con Rituximab in pazienti con linfoma follicolare non trattato, avanzato.
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) La PFS sarà misurata dalla data di randomizzazione alla data della prima occorrenza documentata di progressione o recidiva della malattia o alla data di morte per qualsiasi causa.
I pazienti che hanno risposto e i pazienti persi al follow-up saranno censurati alla data dell'ultima valutazione.
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31/12/2019
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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CRR
Lasso di tempo: 31/12/2019
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Il tasso di risposta completa (CRR) è definito come il numero di CR dopo il completamento del trattamento in studio.
I pazienti senza una valutazione della risposta (per qualsiasi motivo) saranno considerati non responsivi.
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31/12/2019
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ORR
Lasso di tempo: 31/12/2019
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Tasso di risposta globale (ORR) dopo il completamento del trattamento, definito come la somma di risposta completa e risposta parziale.
I pazienti senza una valutazione della risposta (per qualsiasi motivo) saranno considerati non responsivi.
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31/12/2019
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DR
Lasso di tempo: 31/12/2019
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La durata della risposta (DR) è dal momento in cui i criteri per la risposta (cioè, CR o PR) sono soddisfatti, alla prima documentazione di recidiva o progressione.
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31/12/2019
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EFS
Lasso di tempo: 31/12/2019
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La sopravvivenza libera da eventi (EFS) è misurata dal momento dall'ingresso nello studio a qualsiasi fallimento del trattamento inclusa la progressione della malattia o l'interruzione del trattamento per qualsiasi motivo (ad es. progressione della malattia, tossicità, preferenza del paziente, inizio di un nuovo trattamento senza progressione documentata o decesso ).
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31/12/2019
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Sistema operativo
Lasso di tempo: 31/12/2019
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La sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo dal primo giorno di trattamento in studio fino alla data del decesso, indipendentemente dalla causa.
I pazienti che non sono deceduti al momento della fine dell'intero studio e i pazienti persi al follow-up saranno censurati alla data dell'ultimo contatto.
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31/12/2019
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Analisi della risposta molecolare
Lasso di tempo: 31/12/2019
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31/12/2019
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Donato Mannina, MD, Hematology, Azienda Ospedali Riuniti Papardo-Piemonte, Messina, Italy.
- Investigatore principale: Massimo Federico, MD, Department of Diagnostic Medicine, Clinical Medicine and Public Health, University of Modena and Reggio Emilia, Modena , Italy
Pubblicazioni e link utili
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Inizio studio
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Malattie linfoproliferative
- Malattie linfatiche
- Disturbi immunoproliferativi
- Linfoma non Hodgkin
- Linfoma
- Linfoma, follicolare
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- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfiammatori
- Agenti antireumatici
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Glucocorticoidi
- Ormoni
- Ormoni, sostituti ormonali e antagonisti ormonali
- Agenti antineoplastici, ormonali
- Agenti Antineoplastici, Alchilanti
- Agenti Alchilanti
- Agonisti mieloablativi
- Agenti antineoplastici, immunologici
- Ciclofosfamide
- Bendamustina cloridrato
- Rituximab
- Prednisone
- Anticorpi, monoclonali
Altri numeri di identificazione dello studio
- FIL_FOLL12
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