Cellules T génétiquement modifiées, vaccinothérapie et ipilimumab dans le traitement de patients atteints de tumeurs malignes localement avancées ou métastatiques

Critère d'intégration:

• Cancers de stade IV ou localement avancés pour lesquels aucune thérapie alternative avec un avantage de survie prouvé n'est disponible
• Au moins 1 lésion se prêtant à des biopsies ambulatoires ; il doit s'agir d'un site métastatique cutané ou palpable ou d'un site plus profond accessible par biopsie guidée par l'image et jugé sûr d'accès par les médecins traitants et les radiologues interventionnels ; les patients sans lésions accessibles pour la biopsie mais avec des tissus antérieurs disponibles à partir d'une maladie métastatique seraient éligibles à la discrétion de l'investigateur
• Malignité positive à NY-ESO-1 par immunohistochimie (IHC) utilisant des anticorps NY-ESO-1 couramment disponibles
• Antigène leucocytaire humain (HLA)-A*0201 (HLA-A2.1) positivité par sous-typage moléculaire
• Espérance de vie supérieure à 3 mois évaluée par un médecin de l'étude

• Au moins une lésion mesurable définie comme :

  • Répondre aux critères de maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)
  • Lésion(s) cutanée(s) sélectionnée(s) en tant que lésion(s) cible(s) non complètement biopsiée(s) pouvant être mesurée(s) avec précision et enregistrée par photographie couleur avec une règle pour documenter la taille de la ou des lésions cibles
• Aucune restriction basée sur des traitements antérieurs
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9 cellules/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 10 g/dL
• Aspartate et alanine aminotransférases (AST, ALT) =< 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (=< 5 x LSN, si des métastases hépatiques documentées sont présentes)
• Bilirubine totale =< 2 x LSN (sauf patients avec syndrome de Gilbert documenté)
• Créatinine < 2 mg/dl (ou un taux de filtration glomérulaire > 60)
• Doit être disposé et capable d'accepter deux procédures de leucaphérèse
• Doit être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Hypersensibilité connue antérieurement à l'un des agents utilisés dans cette étude
• A reçu un traitement systémique pour le cancer, y compris l'immunothérapie, dans un délai d'un mois avant le début du dosage dans le cadre de ce protocole
• Antécédents ou preuves significatives de risque de maladie inflammatoire ou auto-immune chronique (p. ex., maladie d'Addison, sclérose en plaques, maladie de Basedow, thyroïdite de Hashimoto, maladie intestinale inflammatoire, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, hypophysite, troubles hypophysaires, etc.) .); les patients seront éligibles si une maladie auto-immune antérieure n'est pas considérée comme active (par ex. lésion fibrotique de la thyroïde après une thyroïdite ou son traitement, avec une thérapie de remplacement hormonale thyroïdienne stable); le vitiligo ne sera pas un motif d'exclusion
• Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, de maladie coeliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques associées à une diarrhée ou à des saignements, ou à une colite aiguë actuelle de toute origine
• Besoin potentiel de corticostéroïdes systémiques ou de médicaments immunosuppresseurs concomitants en fonction des antécédents ou des stéroïdes systémiques reçus au cours des 4 dernières semaines avant l'inscription (les stéroïdes inhalés ou topiques à des doses standard sont autorisés)
• Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou autre état d'immunodéficience congénitale ou acquise, qui augmenterait le risque d'infections opportunistes et d'autres complications au cours de la lymphodéplétion induite par la chimiothérapie ; s'il y a un résultat positif au test de dépistage des maladies infectieuses qui n'était pas connu auparavant, le patient sera référé à son médecin traitant et/ou à son spécialiste des maladies infectieuses
• Séropositivité pour l'hépatite B ou C avec des signes de lésions hépatiques en cours, ce qui augmenterait la probabilité de toxicités hépatiques du régime de conditionnement de la chimiothérapie et des traitements de soutien ; s'il y a un résultat positif au test de dépistage des maladies infectieuses qui n'était pas connu auparavant, le patient sera référé à son médecin traitant et/ou à son spécialiste des maladies infectieuses
• Démence ou état mental significativement altéré qui interdirait la compréhension ou le consentement éclairé et le respect des exigences du présent protocole
• métastases cérébrales cliniquement actives ; la documentation radiologique de l'absence de métastases cérébrales actives lors du dépistage est requise pour tous les patients ; des preuves antérieures de métastases cérébrales traitées avec succès par chirurgie ou radiothérapie ne seront pas exclues de la participation tant qu'elles sont considérées comme sous contrôle au moment de l'inscription à l'étude
• Grossesse ou allaitement; les patientes doivent être chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis deux ans, ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement et 6 mois après ; toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum/urine) dans les 14 jours suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement ; la définition d'une contraception efficace sera basée sur le jugement des investigateurs de l'étude

• Étant donné que l'IL-2 est administrée après une perfusion cellulaire :

  • Les patients seront exclus s'ils ont des antécédents d'anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatives, des symptômes d'ischémie cardiaque ou d'arythmie cardiaque et s'ils ont une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % lors d'un test d'effort cardiaque (thallium d'effort, acquisition multi-gated d'effort (MUGA), échocardiographie à la dobutamine ou autre test d'effort)
  • De même, les patients âgés de 50 ans avec une FEVG de base < 45 % seront exclus
  • Patients présentant des résultats ECG de tout retard de conduction (intervalle PR > 200 ms, intervalle QT corrigé [QTC] > 480 ms), bradycardie sinusale (fréquence cardiaque au repos < 50 battements par minute), tachycardie sinusale (fréquence cardiaque > 120 battements par minute) sera évalué par un cardiologue avant le début de l'essai ; les patients présentant des arythmies, y compris la fibrillation auriculaire/flutter auriculaire, une ectopie excessive (définie comme > 20 PVC par minute), une tachycardie ventriculaire, un bloc cardiaque du 3e degré seront exclus de l'étude à moins qu'ils ne soient autorisés par un cardiologue
  • Les patients présentant des anomalies des tests de la fonction pulmonaire, comme en témoignent un volume expiratoire maximal du poumon en 1 seconde (FEV1)/capacité vitale forcée (FVC) < 70 % de la normale prévue, seront exclus
• Preuve de diverticulite au départ, y compris les preuves limitées à la tomodensitométrie (TDM) uniquement