Генно-модифицированные Т-клетки, вакцинотерапия и ипилимумаб в лечении пациентов с местно-распространенными или метастатическими злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Стадия IV или местно-распространенный рак, для которых нет альтернативных методов лечения с доказанным преимуществом в выживаемости.
• По крайней мере 1 поражение, поддающееся амбулаторной биопсии; это должен быть кожный или пальпируемый метастатический участок или более глубокий участок, доступный для биопсии под визуальным контролем, доступ к которому считается безопасным для лечащих врачей и интервенционных радиологов; пациенты без поражений, доступных для биопсии, но с предшествующей тканью, полученной от метастатического заболевания, могут быть приемлемыми по усмотрению исследователя.
• NY-ESO-1 положительное злокачественное новообразование с помощью иммуногистохимии (IHC) с использованием общедоступных антител NY-ESO-1
• Лейкоцитарный антиген человека (HLA)-A*0201 (HLA-A2.1) положительность путем молекулярного подтипа
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев по оценке врача-исследователя

• Минимум одно измеримое поражение, определяемое как:

  • Соответствие критериям измеримого заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST)
  • Поражение(я) кожи, выбранное как не полностью биопсированное целевое(ые) поражение(я), которое может быть точно измерено и записано с помощью цветной фотографии с линейкой для документирования размера целевого(ых) поражения(й)
• Нет ограничений, основанных на предшествующем лечении
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9 клеток/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 10 г/дл
• Аспартат- и аланинаминотрансферазы (АСТ, АЛТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (= < 5 x ВГН, если имеются документально подтвержденные метастазы в печень)
• Общий билирубин = < 2 x ULN (за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера)
• Креатинин < 2 мг/дл (или скорость клубочковой фильтрации > 60)
• Должен быть готов и способен принять две процедуры лейкафереза
• Должен быть готов и способен дать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Ранее известная гиперчувствительность к любому из агентов, использованных в этом исследовании.
• Получал системное лечение рака, включая иммунотерапию, в течение одного месяца до начала дозирования в рамках этого протокола.
• Наличие в анамнезе или значительные доказательства риска хронического воспалительного или аутоиммунного заболевания (например, болезни Аддисона, рассеянного склероза, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото, воспалительного заболевания кишечника, псориаза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, гипофизита, гипофизарных заболеваний и т. д.) .); пациенты будут иметь право на участие, если предыдущее аутоиммунное заболевание не будет считаться активным (например, фиброзное поражение щитовидной железы после тиреоидита или его лечения, при стабильной заместительной терапии тиреоидными гормонами); витилиго не будет основанием для исключения
• История воспалительного заболевания кишечника, глютеновой болезни или других хронических желудочно-кишечных заболеваний, связанных с диареей или кровотечением, или текущий острый колит любого происхождения
• Потенциальная потребность в системных кортикостероидах или одновременных иммунодепрессантах на основании предшествующего анамнеза или приема системных стероидов в течение последних 4 недель до регистрации (разрешены ингаляционные или местные стероиды в стандартных дозах)
• Серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или другие врожденные или приобретенные иммунодефицитные состояния, которые повышают риск оппортунистических инфекций и других осложнений при лимфодеплеции, вызванной химиотерапией; если есть положительный результат тестирования на инфекционное заболевание, о котором ранее не было известно, пациент будет направлен к своему лечащему врачу и / или специалисту по инфекционным заболеваниям.
• серопозитивный гепатит B или C с признаками продолжающегося повреждения печени, что может увеличить вероятность печеночной токсичности в результате схемы химиотерапии и поддерживающего лечения; если есть положительный результат тестирования на инфекционное заболевание, о котором ранее не было известно, пациент будет направлен к своему лечащему врачу и / или специалисту по инфекционным заболеваниям.
• Деменция или значительно измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию или предоставлению информированного согласия и соблюдению требований настоящего протокола.
• Клинически активные метастазы в головной мозг; рентгенологическая документация об отсутствии активных метастазов в головной мозг при скрининге обязательна для всех пациентов; предварительные доказательства метастазов в головной мозг, успешно вылеченных хирургическим вмешательством или лучевой терапией, не будут исключением для участия, если они считаются контролируемыми на момент включения в исследование.
• Беременность или кормление грудью; пациентки должны быть хирургически бесплодны или находиться в постменопаузе в течение двух лет, или должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после него; все пациентки с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка/моча) в течение 14 дней после начала кондиционирующей химиотерапии; определение эффективной контрацепции будет основано на мнении исследователей

• Поскольку ИЛ-2 вводят после инфузии клеток:

  • Пациенты будут исключены, если у них в анамнезе клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), симптомы сердечной ишемии или аритмии, а также фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% при сердечном нагрузочном тесте (стресс-таллий, стресс-мультигейтное приобретение). (MUGA), эхокардиограмма с добутамином или другой стресс-тест)
  • Точно так же будут исключены пациенты в возрасте 50 лет с исходной ФВ ЛЖ < 45%.
  • Пациенты с результатами ЭКГ любой задержки проведения (интервал PR > 200 мс, скорректированный интервал QT [QTC] > 480 мс), синусовой брадикардией (ЧСС в покое < 50 ударов в минуту), синусовой тахикардией (ЧСС > 120 ударов в минуту) будет оценен кардиологом до начала исследования; пациенты с любыми аритмиями, включая мерцательную аритмию/трепетание предсердий, чрезмерную эктопию (определяемую как > 20 экстрасистол в минуту), желудочковую тахикардию, блокаду сердца 3-й степени, будут исключены из исследования, если не будет получено разрешение кардиолога.
  • Исключаются пациенты с отклонениями в тестах функции внешнего дыхания, о чем свидетельствует объем форсированного выдоха легких за 1 секунду (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <70% от прогнозируемого нормального значения.
• Доказательства дивертикулита на исходном уровне, включая доказательства, ограниченные только компьютерной томографией (КТ)