Células T modificadas por genes, terapia com vacina e ipilimumabe no tratamento de pacientes com malignidades localmente avançadas ou metastáticas

Critério de inclusão:

• Estágio IV ou cânceres localmente avançados para os quais não há terapias alternativas com vantagem de sobrevida comprovada
• Pelo menos 1 lesão passível de biópsia ambulatorial; deve ser um local metastático cutâneo ou palpável ou um local mais profundo acessível por biópsia guiada por imagem que seja considerado seguro para acesso pelos médicos assistentes e radiologistas intervencionistas; pacientes sem lesões acessíveis para biópsia, mas com tecido anterior disponível de doença metastática seriam elegíveis a critério do investigador
• Malignidade positiva para NY-ESO-1 por imuno-histoquímica (IHC) utilizando anticorpos NY-ESO-1 comumente disponíveis
• Antígeno leucocitário humano (HLA)-A*0201 (HLA-A2.1) positividade por subtipagem molecular
• Expectativa de vida superior a 3 meses avaliada por um médico do estudo

• Um mínimo de uma lesão mensurável definida como:

  • Atendendo aos critérios de doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
  • Lesão(ões) de pele selecionada(s) como lesão(ões) alvo não completamente biopsiada(s) que pode(m) ser medida(s) com precisão e registrada por fotografia colorida com uma régua para documentar o tamanho da(s) lesão(ões) alvo
• Nenhuma restrição baseada em tratamentos anteriores
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9 células/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Aspartato e alanina aminotransferases (AST, ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN) (=< 5 x LSN, se metástases hepáticas documentadas estiverem presentes)
• Bilirrubina total = < 2 x LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert documentada)
• Creatinina < 2 mg/dl (ou taxa de filtração glomerular > 60)
• Deve estar disposto e ser capaz de aceitar dois procedimentos de leucaférese
• Deve estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Hipersensibilidade previamente conhecida a qualquer um dos agentes usados ​​neste estudo
• Recebeu tratamento sistêmico para câncer, incluindo imunoterapia, dentro de um mês antes do início da dosagem dentro deste protocolo
• História ou evidência significativa de risco para doença inflamatória ou autoimune crônica (por exemplo, doença de Addison, esclerose múltipla, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, doença inflamatória intestinal, psoríase, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hipofisite, distúrbios hipofisários, etc. .); os pacientes serão elegíveis se a doença autoimune anterior não for considerada ativa (por exemplo, dano fibrótico da tireoide após tireoidite ou seu tratamento, com terapia de reposição estável de hormônio tireoidiano); vitiligo não será motivo de exclusão
• História de doença inflamatória intestinal, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas associadas a diarreia ou sangramento, ou colite aguda atual de qualquer origem
• Necessidade potencial de corticosteroides sistêmicos ou drogas imunossupressoras concomitantes com base na história anterior ou esteroides sistêmicos recebidos nas últimas 4 semanas antes da inscrição (esteróides inalatórios ou tópicos em doses padrão são permitidos)
• Soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outro estado de imunodeficiência congênita ou adquirida, que aumentaria o risco de infecções oportunistas e outras complicações durante a linfodepleção induzida por quimioterapia; se houver um resultado positivo no teste de doenças infecciosas que não era conhecido anteriormente, o paciente será encaminhado ao seu médico de família e/ou especialista em doenças infecciosas
• Soropositividade para hepatite B ou C com evidência de dano hepático contínuo, o que aumentaria a probabilidade de toxicidade hepática do regime de condicionamento quimioterápico e tratamentos de suporte; se houver um resultado positivo no teste de doenças infecciosas que não era conhecido anteriormente, o paciente será encaminhado ao seu médico de família e/ou especialista em doenças infecciosas
• Demência ou estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado e o cumprimento dos requisitos deste protocolo
• Metástases cerebrais clinicamente ativas; a documentação radiológica da ausência de metástases cerebrais ativas na triagem é necessária para todos os pacientes; evidência prévia de metástase cerebral tratada com sucesso com cirurgia ou radioterapia não será exclusão para participação, desde que sejam considerados sob controle no momento da inscrição no estudo
• Gravidez ou amamentação; pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa por dois anos, ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de tratamento e 6 meses após; todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem apresentar teste de gravidez negativo (soro/urina) em até 14 dias após o início da quimioterapia condicionante; a definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento dos investigadores do estudo

• Como a IL-2 é administrada após a infusão celular:

  • Os pacientes serão excluídos se tiverem um histórico de anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas, sintomas de isquemia cardíaca ou arritmias e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45% em um teste de estresse cardíaco (tálio de estresse, aquisição múltipla de estresse (MUGA), ecocardiograma com dobutamina ou outro teste de estresse)
  • Da mesma forma, pacientes com 50 anos de idade com FEVE basal < 45% serão excluídos
  • Pacientes com resultados de ECG de quaisquer atrasos de condução (intervalo PR > 200 ms, intervalo QT corrigido [QTC] > 480 ms), bradicardia sinusal (frequência cardíaca em repouso < 50 batimentos por minuto), taquicardia sinusal (frequência cardíaca > 120 batimentos por minuto) será avaliado por um cardiologista antes de iniciar o estudo; pacientes com quaisquer arritmias, incluindo fibrilação atrial/flutter atrial, ectopia excessiva (definida como > 20 PVCs por minuto), taquicardia ventricular, bloqueio cardíaco de 3º grau serão excluídos do estudo, a menos que liberados por um cardiologista
  • Serão excluídos os pacientes com anormalidades nos testes de função pulmonar evidenciados por um volume expiratório forçado do pulmão em 1 segundo (VEF1)/capacidade vital forçada (CVF) < 70% do previsto para a normalidade
• Evidência de diverticulite no início do estudo, incluindo evidência limitada apenas a tomografia computadorizada (TC)