Células T modificadas genéticamente, terapia con vacunas e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas localmente avanzadas o metastásicas

Criterios de inclusión:

• Cánceres en etapa IV o localmente avanzados para los cuales no hay disponibles terapias alternativas con ventajas de supervivencia comprobadas
• Al menos 1 lesión susceptible de biopsias ambulatorias; debe ser un sitio metastásico palpable o cutáneo o un sitio más profundo accesible mediante biopsia guiada por imagen que se considere seguro para los médicos tratantes y los radiólogos intervencionistas; los pacientes sin lesiones accesibles para la biopsia pero con tejido previo disponible de enfermedad metastásica serían elegibles a discreción del investigador
• Neoplasia maligna positiva para NY-ESO-1 por inmunohistoquímica (IHC) utilizando anticuerpos NY-ESO-1 comúnmente disponibles
• Antígeno leucocitario humano (HLA)-A*0201 (HLA-A2.1) positividad por subtipificación molecular
• Esperanza de vida superior a 3 meses evaluada por un médico del estudio

• Un mínimo de una lesión medible definida como:

  • Cumplimiento de los criterios de enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
  • Lesión(es) cutánea(s) seleccionada(s) como lesión(es) diana no completamente biopsiada(s) que puede(n) medirse y registrarse con precisión mediante fotografía en color con una regla para documentar el tamaño de la(s) lesión(es) diana
• Sin restricción basada en tratamientos previos
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9 células/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Aspartato y alanina aminotransferasas (AST, ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) (= < 5 x ULN, si hay metástasis hepáticas documentadas)
• Bilirrubina total =< 2 x ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado)
• Creatinina < 2 mg/dl (o filtrado glomerular > 60)
• Debe estar dispuesto y ser capaz de aceptar dos procedimientos de leucoaféresis.
• Debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad previamente conocida a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio
• Recibió tratamiento sistémico para el cáncer, incluida la inmunoterapia, dentro del mes anterior al inicio de la dosificación dentro de este protocolo
• Antecedentes o evidencia significativa de riesgo de enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune (p. ej., enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, hipofisitis, trastornos hipofisarios, etc. .); los pacientes serán elegibles si la enfermedad autoinmune previa no se considera activa (p. daño fibrótico de la tiroides después de la tiroiditis o su tratamiento, con terapia de reemplazo de hormona tiroidea estable); el vitíligo no será motivo de exclusión
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas asociadas con diarrea o sangrado, o colitis aguda actual de cualquier origen
• Requerimiento potencial de corticosteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores concurrentes en base a antecedentes o esteroides sistémicos recibidos en las últimas 4 semanas antes de la inscripción (se permiten esteroides tópicos o inhalados en dosis estándar)
• Seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otro estado de inmunodeficiencia congénita o adquirida, que aumentaría el riesgo de infecciones oportunistas y otras complicaciones durante el agotamiento de los linfocitos inducido por la quimioterapia; si hay un resultado positivo en la prueba de enfermedades infecciosas que no se conocía previamente, el paciente será derivado a su médico de cabecera y/o especialista en enfermedades infecciosas
• Seropositividad para hepatitis B o C con evidencia de daño hepático en curso, lo que aumentaría la probabilidad de toxicidades hepáticas del régimen de acondicionamiento de quimioterapia y tratamientos de apoyo; si hay un resultado positivo en la prueba de enfermedades infecciosas que no se conocía previamente, el paciente será derivado a su médico de cabecera y/o especialista en enfermedades infecciosas
• Demencia o estado mental significativamente alterado que impediría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
• Metástasis cerebrales clínicamente activas; se requiere documentación radiológica de la ausencia de metástasis cerebrales activas en la selección para todos los pacientes; la evidencia previa de metástasis cerebrales tratadas con éxito con cirugía o radioterapia no excluirá la participación, siempre y cuando se considere que están bajo control en el momento de la inscripción en el estudio
• Embarazo o lactancia; las pacientes deben ser estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas durante dos años, o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de tratamiento y 6 meses después; todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/orina) dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento; la definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio de los investigadores del estudio

• Dado que la IL-2 se administra después de la infusión de células:

  • Los pacientes serán excluidos si tienen antecedentes de anomalías en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativas, síntomas de isquemia cardíaca o arritmias y tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % en una prueba de esfuerzo cardíaco (estrés con talio, estrés (MUGA), ecocardiograma con dobutamina u otra prueba de esfuerzo)
  • Del mismo modo, se excluirán los pacientes de 50 años con una FEVI basal < 45 %
  • Pacientes con resultados de ECG de cualquier retraso en la conducción (intervalo PR > 200 ms, intervalo QT corregido [QTC] > 480 ms), bradicardia sinusal (frecuencia cardíaca en reposo < 50 latidos por minuto), taquicardia sinusal (frecuencia cardíaca > 120 latidos por minuto) será evaluado por un cardiólogo antes de comenzar el ensayo; los pacientes con cualquier arritmia, incluida la fibrilación auricular/aleteo auricular, ectopia excesiva (definida como > 20 CVP por minuto), taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de tercer grado serán excluidos del estudio a menos que lo autorice un cardiólogo
  • Se excluirán los pacientes con anomalías en las pruebas de función pulmonar evidenciadas por un volumen espiratorio forzado del pulmón en 1 segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) < 70 % de lo previsto para la normalidad.
• Evidencia de diverticulitis al inicio del estudio, incluida la evidencia limitada solo a la tomografía computarizada (TC)