Limfocyty T zmodyfikowane genetycznie, terapia szczepionkowa i ipilimumab w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi nowotworami złośliwymi

Kryteria przyjęcia:

• Raki stopnia IV lub nowotwory miejscowo zaawansowane, dla których nie są dostępne alternatywne terapie o udowodnionej przewadze przeżycia
• Co najmniej 1 zmiana kwalifikująca się do biopsji ambulatoryjnych; powinno to być skórne lub wyczuwalne palpacyjnie miejsce przerzutu lub głębsze miejsce dostępne za pomocą biopsji pod kontrolą obrazu, które jest uważane za bezpieczne dla lekarzy prowadzących leczenie i radiologów interwencyjnych; pacjenci bez zmian chorobowych dostępnych do biopsji, ale z wcześniej dostępną tkanką pochodzącą z przerzutów, będą kwalifikowani według uznania badacza
• NY-ESO-1 dodatni nowotwór złośliwy metodą immunohistochemiczną (IHC) z wykorzystaniem powszechnie dostępnych przeciwciał NY-ESO-1
• Ludzki antygen leukocytarny (HLA)-A*0201 (HLA-A2.1) pozytywność przez podtypowanie molekularne
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy oceniona przez lekarza prowadzącego badanie

• Minimum jedna mierzalna zmiana zdefiniowana jako:

  • Spełnienie kryteriów mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST)
  • Zmiana(y) skóry wybrana(e) jako niekompletnie pobrana(e) zmiana(y) docelowa(e), która(e) może być dokładnie zmierzona i zarejestrowana za pomocą kolorowej fotografii z linijką w celu udokumentowania wielkości docelowej(ych) zmiany(ów)
• Brak ograniczeń wynikających z wcześniejszych zabiegów
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1,5 x 10^9 komórek/L
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 10 g/dl
• Aminotransferazy asparaginianowe i alaninowe (AspAT, AlAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) (=< 5 x GGN, jeśli występują udokumentowane przerzuty do wątroby)
• Bilirubina całkowita =< 2 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
• Kreatynina < 2 mg/dl (lub współczynnik przesączania kłębuszkowego > 60)
• Musi być chętny i zdolny do zaakceptowania dwóch procedur leukaferezy
• Musi być chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniej znana nadwrażliwość na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu
• Otrzymał systemowe leczenie raka, w tym immunoterapię, w ciągu jednego miesiąca przed rozpoczęciem dawkowania w ramach tego protokołu
• Historia lub istotne dowody ryzyka przewlekłej choroby zapalnej lub autoimmunologicznej (np. choroby Addisona, stwardnienia rozsianego, choroby Gravesa-Basedowa, zapalenia tarczycy Hashimoto, choroby zapalnej jelit, łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia przysadki mózgowej, zaburzeń przysadki mózgowej itp.) .); pacjenci będą kwalifikować się, jeśli wcześniejsza choroba autoimmunologiczna nie zostanie uznana za czynną (np. włókniste uszkodzenie tarczycy po zapaleniu tarczycy lub jego leczeniu, przy stabilnej terapii zastępczej hormonami tarczycy); bielactwo nie będzie podstawą do wykluczenia
• Historia choroby zapalnej jelit, celiakii lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką lub krwawieniem lub obecne ostre zapalenie jelita grubego dowolnego pochodzenia
• Potencjalne zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub jednoczesne leki immunosupresyjne na podstawie wcześniejszego wywiadu lub otrzymywanych ogólnoustrojowych steroidów w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem (dozwolone są wziewne lub miejscowe steroidy w standardowych dawkach)
• seropozytywność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) lub inny wrodzony lub nabyty stan niedoboru odporności, który zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych i innych powikłań podczas limfodeplecji wywołanej chemioterapią; w przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność choroby zakaźnej, który nie był wcześniej znany, pacjent zostanie skierowany do lekarza pierwszego kontaktu i/lub specjalisty chorób zakaźnych
• Seropozytywność wirusa zapalenia wątroby typu B lub C z dowodami trwającego uszkodzenia wątroby, co zwiększa prawdopodobieństwo toksycznego działania na wątrobę w wyniku schematu chemioterapii kondycjonującej i leczenia wspomagającego; w przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność choroby zakaźnej, który nie był wcześniej znany, pacjent zostanie skierowany do lekarza pierwszego kontaktu i/lub specjalisty chorób zakaźnych
• Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiłby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i przestrzeganie wymagań niniejszego protokołu
• Klinicznie czynne przerzuty do mózgu; u wszystkich pacjentów wymagana jest dokumentacja radiologiczna braku aktywnych przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego; wcześniejsze dowody przerzutów do mózgu skutecznie leczonych chirurgicznie lub radioterapią nie będą wykluczone z udziału, o ile zostaną uznane za kontrolowane w momencie włączenia do badania
• Ciąża lub karmienie piersią; pacjentki muszą być sterylne chirurgicznie lub być po menopauzie od dwóch lat lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i 6 miesięcy po nim; wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica/mocz) w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej; definicja skutecznej antykoncepcji będzie oparta na ocenie badaczy

• Ponieważ IL-2 jest podawana po wlewie komórkowym:

  • Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w wywiadzie wystąpiły u nich klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), objawy niedokrwienia mięśnia sercowego lub arytmie oraz frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45% w teście wysiłkowym serca (tal wysiłkowy, wielobramkowa akwizycja wysiłkowa (MUGA), echokardiogram dobutaminowy lub inny test wysiłkowy)
  • Podobnie wykluczeni zostaną pacjenci w wieku 50 lat z wyjściową wartością LVEF < 45%.
  • Pacjenci z wynikami EKG jakichkolwiek opóźnień przewodzenia (odstęp PR > 200 ms, skorygowany odstęp QT [QTC] > 480 ms), bradykardia zatokowa (tętno spoczynkowe < 50 uderzeń na minutę), tachykardia zatokowa (częstość akcji serca > 120 uderzeń na minutę) zostanie oceniony przez kardiologa przed rozpoczęciem badania; pacjenci z jakimikolwiek zaburzeniami rytmu, w tym migotaniem/trzepotaniem przedsionków, nadmierną ektopią (zdefiniowaną jako > 20 PVC na minutę), częstoskurczem komorowym, blokiem przedsionkowo-komorowym 3. stopnia zostaną wykluczeni z badania, chyba że uzyskają zgodę kardiologa
  • Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych płuc, o czym świadczy natężona objętość wydechowa płuc w ciągu 1 sekundy (FEV1)/natężona pojemność życiowa (FVC) < 70% wartości należnej dla normalności, zostaną wykluczeni
• Dowody na zapalenie uchyłków na początku badania, w tym dowody ograniczone wyłącznie do tomografii komputerowej (CT).