Démêler les mécanismes de la consommation de fructose par rapport à la consommation de glucose dans la pathogenèse et la progression de la NAFLD

Pour atteindre ces objectifs, nous aborderons les hypothèses spécifiques suivantes qui

• Les changements induits par le fructose dans la composition lipidique des réserves hépatocellulaires déterminent la lipotoxicité qui peut être associée à des anomalies de la fonction mitochondriale, de l'homéostasie énergétique, de l'activation de l'inflammasome et des lésions cellulaires en progression vers la NASH, effets qui seront comparés au glucose
• La caractérisation non invasive des profils de risque métaboliques hépatiques et extrahépatiques lipotoxiques induits par le fructose (par rapport au glucose) obtenus par spectroscopie par résonance magnétique (SRM) permettra d'identifier les patients atteints de NASH
• La gravité des perturbations des lipides lipotoxiques et de l'adénosine triphosphate (ATP) induites par le fructose (par rapport au glucose) (identifiées par MRS) détermine de manière critique le degré de résistance à l'insuline et les anomalies du métabolisme hépatique du glucose et des lipides
• L'hyperinsulinémie compensatoire, secondaire à la résistance à l'insuline des muscles squelettiques, peut être un mécanisme primaire de lipotoxicité hépatique et de progression vers la NASH
• Les différences entre les sexes dans la réponse métabolique hépatique et systémique au fructose sont médiées par l'impact des hormones sexuelles féminines et de leurs récepteurs nucléaires sur le métabolisme des lipides hépatiques, la fonction mitochondriale et l'activation de l'inflammasome.
• Les différences d'âge dans la réponse métabolique hépatique et systémique au fructose sont médiées par l'impact des altérations liées à l'âge sur le métabolisme des lipides hépatiques et la fonction mitochondriale.

Ces hypothèses clés seront abordées par un consortium de recherche translationnelle comprenant des hépatologues, des radiologues, des physiciens, des endocrinologues et des spécialistes en médecine du genre permettant une approche mécaniste intégrée de la NAFLD. La force de la proposition actuelle provient directement du rapprochement entre la science fondamentale et les perspectives cliniques de différentes disciplines impliquées dans la gestion de la NAFLD, y compris des technologies non invasives de pointe telles que le profilage métabolique MRS à champ élevé (« biopsie hépatique métabolique virtuelle ») et mécaniste dans expériences in vitro. Ce projet fournira de nouvelles connaissances mécanistes sur le rôle du fructose en tant que « toxine » hépatique émergente dans la pathogenèse et la progression de la NASH, problème de santé croissant dans la société occidentale. De plus, cette étude clarifiera l'impact du sexe et du genre sur les altérations induites par le fructose dans le métabolisme hépatique et systémique, fournissant une base rationnelle et scientifique pour les futures interventions alimentaires et actions réglementaires.