Avdekke mekanismer for fruktose vs glukoseforbruk i patogenese og progresjon av NAFLD

For å nå disse målene vil vi ta for oss følgende spesifikke hypoteser som

• Fruktoseinduserte endringer i lipidsammensetningen av hepatocellulære lagre bestemmer lipotoksisitet som kan være assosiert med abnormiteter i mitokondriefunksjon, energihomeostase, inflammasomaktivering og cellulær skade i progresjon til NASH, effekter som vil bli sammenlignet med glukose
• Ikke-invasiv karakterisering av fruktose (sammenlignet med glukose)-induserte lipotoksiske hepatiske og ekstrahepatiske metabolske risikoprofiler (lipidsammensetning og energimetabolisme) oppnådd ved magnetisk resonansspektroskopi (MRS) vil identifisere pasienter med NASH
• Alvorlighetsgraden av fruktose (sammenlignet med glukose)-indusert lipotoksisk lipid og adenosintrifosfat (ATP) forstyrrelser (identifisert av MRS) bestemmer kritisk graden av insulinresistens og abnormiteter i leverglukose og lipidmetabolisme
• Kompensatorisk hyperinsulinemi, sekundært til skjelettmuskelinsulinresistens, kan være en primær mekanisme for hepatisk lipotoksisitet og progresjon til NASH
• Kjønnsforskjeller i den hepatiske og systemiske metabolske responsen på fruktose er mediert av virkningen av kvinnelige kjønnshormoner og deres kjernereseptorer på leverlipidmetabolisme, mitokondriell funksjon og inflammasomaktivering.
• Aldersforskjeller i den hepatiske og systemiske metabolske responsen på fruktose er mediert av virkningen av aldersrelaterte endringer på leverlipidmetabolisme og mitokondriell funksjon.

Disse nøkkelhypotesene vil bli behandlet av et translasjonsforskningskonsortium som inkluderer hepatologer, radiologer, fysikere, endokrinologer og spesialist i kjønnsmedisin som tillater en integrert mekanistisk tilnærming til NAFLD. Styrken til det nåværende forslaget kommer direkte fra å bygge bro mellom grunnleggende vitenskap og kliniske perspektiver fra forskjellige disipliner involvert i forvaltningen av NAFLD, inkludert banebrytende ikke-invasive teknologier som høyfelt MRS metabolsk profilering ('virtuell metabolsk leverbiopsi') og mekanistisk i vitro eksperimenter. Dette prosjektet vil gi ny mekanistisk innsikt i rollen til fruktose som fremvoksende hepatisk 'toksin' i patogenesen og progresjonen av NASH, som økende helseproblem i det vestlige samfunnet. Videre vil denne studien klargjøre virkningen av sex og kjønn på fruktoseinduserte endringer i lever- og systemisk metabolisme, og gi et rasjonelt og vitenskapelig grunnlag for fremtidige kosttiltak og regulatoriske handlinger.