Association Nimotuzumab Cisplatine-Vinorelbine en chimiothérapie de première intention dans le carcinome cervical récurrent-persistant

Objectifs spécifiques

1. Déterminer la survie globale des patients traités par mAb Nimotuzumab hR3 chez les patients atteints de tumeurs cervicales d'origine épithéliale en rechute après le traitement de première intention.
2. Déterminer la survie sans maladie chez les patients traités avec mAb Nimotuzumab hR3 pour les tumeurs cervicales d'origine épithéliale en cas de rechute du traitement de première ligne.
3. Déterminer la réponse anti-tumorale du mAb Nimotuzumab hR3 chez les patients atteints de tumeurs cervicales d'origine épithéliale récidivant du traitement de première intention.
4. Déterminer le temps de progression des patientes atteintes de tumeurs cervicales d'origine épithéliale en rechute après un traitement de première ligne qui ont été traitées par mAb Nimotuzumab hR3 en association avec une chimiothérapie.
5. Évaluer l'innocuité du mAb Nimotuzumab hR3 lors du traitement de patients atteints de tumeurs cervicales d'origine épithéliale en rechute après un traitement de première ligne en association avec une chimiothérapie cisplatine/vinorelbine.
6. Évaluer l'apparition de la réponse HAMA chez les patients traités avec mAb Nimotuzumab hR3.
7. Évaluer la diminution des symptômes associés chez les patients atteints de tumeurs cervicales d'origine épithéliale en rechute traités avec mAb Nimotuzumab hR3.
8. Évaluer la qualité de vie des deux groupes à l'aide des questionnaires QLQ C-30 et QLQ CX 24 pour les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus (voir annexes).
9. Évaluer la toxicité à l'aide des critères de toxicité V3.
10. Évaluer la toxicité cardiaque par MUGA ou USG cardiaque dans les deux groupes.
11. À des fins de faisabilité, une MUGA et une Rs MG seront menées uniquement chez des patients mexicains pour évaluer leur fonction cardiaque afin de comparer les deux études avant et après l'évaluation clinique.

Dans la mesure du possible, le chercheur doit effectuer une biopsie avant le traitement pour évaluer l'expression de l'EGF-R et ses caractéristiques à l'aide de techniques immunohistochimiques. L'expression de l'EGFR ne constituera pas un critère d'inclusion dans cet essai mais sera corrélée rétrospectivement à la réponse clinique antitumorale des patients sur lesquels une biopsie pré-thérapeutique a été réalisée.

Un test QLQ-c30v3 sera appliqué car il a la particularité d'évaluer l'impact de la maladie et de son traitement sur le fonctionnement du patient dans les domaines physique, psychologique et social. Le questionnaire QLQ Cx24 est un instrument spécifique pour mesurer la qualité de vie des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus à travers différentes phases cliniques.

TRAITEMENT

PHASE D'INDUCTION :

200 mg mAb Nimotuzumab sera administré une fois par semaine (12 semaines) en association avec une chimiothérapie à base de Platine (Cisplatine/Vinorelbine) en cycles administrés tous les 21 jours (jusqu'à 6). Les deux thérapies seront administrées par voie endoveineuse. La réponse sera évaluée après le 3ème cycle chimiothérapie + mAb vs placebo par examen physique, CAR ou IRM. EN CAS DE RÉPONSE PARTIELLE OU DE MALADIE STABLE conformément à RECIST, le patient doit poursuivre le traitement prévu jusqu'à la fin du 6e cycle CT + mAb vs placebo. En cas de PROGRESSION, un autre schéma thérapeutique doit être envisagé selon les critères du chercheur. Après le 6ème cycle de chimiothérapie + mAb vs placebo, le patient doit être réévalué après 28 jours par un examen physique, une IRM et un CAT pour mesurer les lésions et par les critères RECIST. L'évaluation du 6e cycle sera basée sur les lésions cibles basales mesurées au début de l'étude. SI UNE MALADIE STABLE OU UNE RÉPONSE ANTITUMORALE EST ÉTABLIE, le patient passera à la prochaine phase d'étude planifiée. En cas de PROGRESSION, une chimiothérapie de deuxième intention doit être envisagée. Lors de l'évaluation de la chimiothérapie de deuxième intention, l'administration de nimotuzumab tous les 14 jours sera maintenue

THÉRAPIE DE SUITE :

En cas de MALADIE STABLE ou de RÉPONSE ANTITUMORALE (complète ou partielle), une dose de mAb hR3 vs Placebo sera maintenue tous les 14 jours sans chimiothérapie après cette phase de concomitance jusqu'à ce que le patient montre une progression. Le mAb Nimotuzumab hR3 sera administré par voie endoveineuse dans une solution saline de 250 mL en 30 min. perfusion ambulatoire. Après l'administration du médicament, le patient doit rester dans l'établissement de santé pendant au moins 4 heures afin de garantir la détection immédiate des effets indésirables et son traitement approprié.

ÉVALUATION DE LA RÉPONSE

La survie du patient sera déterminée à partir du moment de l'inclusion jusqu'au décès, pendant deux ans.

Le succès thérapeutique sera considéré comme acquis lorsque le patient survit plus de 10,5 mois dans la branche traitée par mAb Nimotuzumab, ou lorsque la différence entre les deux groupes n'est pas inférieure à 4 mois et celle du groupe mAb n'est pas supérieure à 10,5 mois.

L'échec thérapeutique sera considéré comme survenu lorsque le patient ne survivra pas aux 6,5 mois habituellement rapportés dans la littérature, soit la médiane de survie des patients traités uniquement par Platine.

CRITÈRES DE RÉPONSE D'IMAGE :

Une évaluation des lésions cibles sera faite (réponse complète, réponse partielle, maladie évolutive, maladie stable)

RÉPONSE DE HAMA AVEC ELISA

EXPRESSION DE L'EGF-R L'expression de l'EGF-R sera évaluée dans les échantillons de tumeurs des patients en utilisant des techniques immunohistochimiques. L'expression de l'EGFR pré-inclusion ne constituera pas un critère d'inclusion, mais elle sera corrélée rétrospectivement à la réponse clinique antitumorale.

DÉTERMINATION DE KRAS, KI 65, P53. L'évaluation des questionnaires QLQ-30 et Cx24 se fera aux cycles 3 et 6 de la première ligne de chimiothérapie, et aux 3e et 6e cycles de la deuxième ligne de chimiothérapie.

ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES Tous les événements indésirables au cours de l'essai seront documentés dans le dossier du patient et dans les formulaires de rapport de chaque cas. Chaque événement indésirable sera signalé, y compris la date de début, la date d'arrêt, la gravité et la relation possible avec le médicament étudié (apparition et EI, description de l'EI, intensité de l'EI, relation avec la victime, attitude suite à l'EI)

La gravité des événements indésirables sera évaluée selon la taxonomie suivante :

Evénement indésirable grave (Grade 3) : Evénement menaçant la vie du patient. L'hospitalisation du patient est nécessaire avec l'interruption possible du médicament étudié.

Evénement indésirable modéré (Grade 2) : La patiente nécessite un traitement symptomatique pour poursuivre ses activités quotidiennes habituelles. Une évaluation plus fréquente est nécessaire jusqu'à ce que l'événement indésirable disparaisse.

Evénement indésirable léger (Grade 1) : La patiente peut poursuivre ses activités quotidiennes et ne nécessite pas de traitement pharmacologique complémentaire.

Caractérisation des événements indésirables Le chercheur principal évaluera chaque événement indésirable et déterminera leur relation avec le médicament à l'étude selon les cas possibles suivants. Il consignera son évaluation dans le rapport d'événement indésirable.

0.- Non lié L'événement indésirable ne peut pas être lié à l'utilisation du médicament étudié ou il n'y a pas de relation temporelle ou causale de l'effet identifié (autre que l'utilisation du médicament étudié)

1. - Peut-être lié Il existe une association temporelle ou la cause de l'effet peut être liée à d'autres étiologies (causes probables). La relation avec le médicament étudié ne peut être exclue.
2. - Probablement lié Il existe une association temporelle bien qu'il existe d'autres causes possibles mais non probables

Le signalement des événements indésirables se fera comme suit :

1. Signalez-le au moniteur au plus tard 24 heures lorsqu'un patient est toujours à l'étude.
2. Notification des événements indésirables dans les 30 jours suivant la fin de l'étude par le patient.
3. Un résumé des antécédents cliniques sera préparé, y compris une description détaillée des événements indésirables (indépendamment de l'événement indésirable pouvant être associé ou non au médicament ou aux procédures de l'étude).
4. Tous les événements indésirables graves doivent être signalés au comité d'éthique de l'établissement et à l'hôpital d'accueil de la recherche.
5. Un rapport sur les événements indésirables sera rédigé en utilisant le format du Secrétariat de la santé

Un rapport sera remis au moniteur pour effectuer les actions afférentes.

Pourquoi étudier la fonction cardiaque Dans différentes toxicités, la toxicité cardiaque a été mentionnée précédemment comme l'un des effets secondaires du traitement par chimiothérapie. Dans d'autres études, dans lesquelles une cible moléculaire dirigée contre la chimiothérapie VEG+ a été étudiée, elle a démontré une toxicité cardiaque, ce qui oblige à l'envisager.

Actuellement, l'évaluation de la fonction cardiaque se fait par le biais de la médecine nucléaire et s'est imposée comme une méthode sûre, efficace et peu coûteuse. Les mesures basales, MUGA et ECG seront effectuées avant la chimiothérapie dans le cycle 6 du scanner de première intention. En cas de chimiothérapies de seconde intention, les mesures seront effectuées aux cycles 3 et 6.

L'importance de la qualité de vie signifie : un bon état de santé mentale, physique et sociale chez les patients qui survivent au cancer (Brunner et al.1995). Les patientes traitées par radiothérapie vs chirurgie ou les deux, dans le cancer du col de l'utérus local avancé, démontrent qu'elles n'atteignent pas la même qualité de vie deux ans après le traitement par rapport au groupe contrôle (Klee et al. 2000, Cull et al. 1993) . L'EORTC a développé et validé un programme afin d'évaluer la qualité de vie des patients atteints de cancer (surtout du col de l'utérus et du sein) avant et pendant le traitement. Le QLQ-c30v 3 (Holzner et al. 2001, Fayer et al. 2002, Aaronson 1993), a pour caractéristique d'évaluer l'impact de la maladie et de son traitement sur le fonctionnement du patient dans les domaines suivants : physique, psychologique et social .

Récemment, le questionnaire QLQ Cx 24 (Greimel et al. 2006) est un instrument spécifique de mesure de la qualité de vie des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus, validé par l'EORTC. Il a la capacité d'évaluer la qualité de vie à différents stades cliniques; il évalue les aspects du système reproducteur féminin, la vie sexuelle et les désagréments causés par le traitement local ; il a un coefficient Cronbach Alfa de 72%-82% ; l'inconvénient est que ce questionnaire doit être auto-évaluatif, et la majorité de nos patients doivent être aidés du fait que 80% de notre population a une scolarité primaire incomplète.

Les mesures basales seront réalisées avant la chimiothérapie au cycle 3, puis au cycle 6 de la chimiothérapie de première intention. Dans le cas des chimiothérapies de deuxième ligne, les mesures seront effectuées au début de la chimiothérapie de deuxième ligne et aux cycles 3 et 6 de cette chimiothérapie.

Au cours du suivi, les questionnaires QLQ 30 et CX 24 seront préformés tous les 6 mois pendant les deux premières années et ensuite, annuellement jusqu'à la fin des 5 ans.

SUIVI Des visites de suivi post-étude seront effectuées tous les 3 mois pendant les 2 premières années ; tous les 4 mois pendant la troisième année; tous les 6 mois l'année suivante, puis annuellement ou jusqu'à progression.

Les informations collectées pendant cette période seront les suivantes :

Antécédents cliniques et examen physique limités ; évaluation de l'état de performance, y compris les mesures du poids et des lésions tumorales pour les lésions qui peuvent être mesurées par un examen physique ou des études d'image : BH, QS, PFH ; date de rechute, de progression ou de récidive.

La fonction cardiaque sera évaluée avec MUGA tous les 6 mois pendant la première année et plus tard, chaque année.

L'évaluation des questionnaires QLQ-30 et Cx24 sera effectuée tous les 6 mois pendant le suivi et pendant les deux premières années, puis annuellement jusqu'à 5 ans.

Procédure d'aveuglement et méthodes d'ouverture et d'accès par traitement de code. Le chercheur clinique principal est la personne ultime responsable de l'attention appropriée du patient et il/elle déterminera si le patient doit poursuivre ou non le traitement faisant l'objet de la recherche dans le cas où un événement indésirable semble présenter un risque pour la vie du patient.

Dans chaque site clinique, le chercheur ou la personne pharmaceutique responsable de l'établissement recevra des enveloppes scellées indiquant le traitement que reçoit chaque patient. Si un patient nécessite une prise en charge clinique en raison de la présence d'événements indésirables graves ou inattendus liés au produit à l'étude et pour lesquels il est nécessaire de connaître le traitement que reçoit le patient, des enveloppes de randomisation seront ouvertes.

L'ouverture de l'enveloppe de randomisation ne sera justifiée qu'en présence d'un événement indésirable grave ou inattendu. Dans ce cas, la procédure suivie et les explications de cette procédure doivent être enregistrées dans les antécédents cliniques du patient.

Des enveloppes scellées contenant le traitement attribué à chaque patient seront préparées par la personne désignée au service des affaires réglementaires du CIM et elle étiquettera également les flacons en fonction de la liste randomisée indiquant le traitement que chaque patient reçoit.