Combinatie van nimotuzumab cisplatine-vinorelbine in eerstelijns chemotherapie bij terugkerend persistent cervicaal carcinoom

Specifieke doelen

1. Om de globale overleving te bepalen van patiënten behandeld met mAb Nimotuzumab hR3 bij patiënten met cervicale tumoren van epitheliale oorsprong die terugvallen na eerstelijnsbehandeling.
2. Om ziektevrije overleving te bepalen bij patiënten behandeld met mAb Nimotuzumab hR3 voor cervicale tumoren van epitheeloorsprong bij recidief na eerstelijnsbehandeling.
3. Om de antitumorale respons van mAb Nimotuzumab hR3 te bepalen bij patiënten met cervicale tumoren van epitheliale oorsprong die terugvallen na eerstelijnsbehandeling.
4. Om de progressietijd te bepalen van patiënten met cervicale tumoren van epitheliale oorsprong die recidiveerden na eerstelijnsbehandeling en die werden behandeld met mAb Nimotuzumab hR3 in combinatie met chemotherapie.
5. Om de veiligheid van mAb Nimotuzumab hR3 te evalueren bij de behandeling van patiënten met cervicale tumoren van epitheeloorsprong die terugvallen na eerstelijnsbehandeling in combinatie met cisplatine/vinorelbine-chemotherapie.
6. Om het verschijnen van HAMA-respons te evalueren bij patiënten die werden behandeld met mAb Nimotuzumab hR3.
7. Om de vermindering van geassocieerde symptomen te evalueren bij patiënten met cervicale tumoren van epitheliale oorsprong in terugval behandeld met mAb Nimotuzumab hR3.
8. Om de kwaliteit van leven van beide groepen te evalueren met behulp van vragenlijsten QLQ C-30 en QLQ CX 24 voor patiënten met baarmoederhalskanker (zie bijlagen).
9. Om de toxiciteit te evalueren met behulp van V3 Toxiciteitscriteria.
10. Cardiale toxiciteit evalueren via MUGA of cardiale USG in beide groepen.
11. Omwille van de haalbaarheid zal het alleen bij Mexicaanse patiënten een MUGA en Rs MG worden uitgevoerd om hun hartfunctie te evalueren om beide onderzoeken voor en na klinische evaluatie te vergelijken

Waar mogelijk zal de onderzoeker een biopsie voorafgaand aan de behandeling uitvoeren om de EGF-R-expressie en de kenmerken ervan te beoordelen met behulp van immunohistochemische technieken. EGFR-expressie vormt geen inclusiecriterium in deze studie, maar zal retrospectief worden gecorreleerd met de antitumor klinische respons van die patiënten bij wie een biopsie voorafgaand aan de behandeling werd uitgevoerd.

Een QLQ-c30v3-test zal worden toegepast omdat deze de eigenschap heeft om de impact van de ziekte en de behandeling ervan op het functioneren van de patiënt op fysiek, psychisch en sociaal gebied te evalueren. De QLQ Cx24 Questionnaire is een specifiek instrument voor het meten van de kwaliteit van leven bij patiënten met baarmoederhalskanker in verschillende klinische fasen.

BEHANDELING

INDUCTIE FASE:

200 mg mAb Nimotuzumab zal eenmaal per week (12 weken) worden toegediend in combinatie met een op Platin gebaseerde chemotherapie (Cisplatine/Vinorelbine) in cycli die om de 21 dagen worden toegediend (maximaal 6). Beide therapieën zullen endoveneus worden toegediend. De respons zal worden beoordeeld na de 3e chemotherapie + mAb versus placebo-cyclus door middel van lichamelijk onderzoek, CAR of MRI. ALS ER EEN GEDEELTELIJKE RESPONS OF STABIELE ZIEKTE IS in overeenstemming met RECIST, moet de patiënt de geplande behandeling voortzetten totdat de 6e CT + mAb versus placebo-cyclus is voltooid. In het geval van VOORTGANG moet een ander behandelingsschema worden overwogen volgens de criteria van de onderzoeker. Na de 6e cyclus chemotherapie + mAb versus placebo moet de patiënt na 28 dagen opnieuw worden beoordeeld door middel van lichamelijk onderzoek, MRI en CAT om laesies te meten en door middel van RECIST-criteria. De evaluatie van de 6e cyclus zal gebaseerd zijn op basale doellaesies die aan het begin van de studie zijn gemeten. ALS EEN STABIELE ZIEKTE OF ANTITUMORALE RESPONS IS VASTGESTELD, gaat de patiënt door naar de volgende geplande onderzoeksfase. In het geval van VOORTGANG moet een tweedelijnschemotherapie worden overwogen. Tijdens tweedelijns chemotherapie-evaluatie zal de toediening van nimotuzumab om de 14 dagen worden voortgezet

VERVOLGTHERAPIE:

In geval van STABIELE ZIEKTE of ANTITUMORALE RESPONS (volledig of gedeeltelijk), zal een dosis mAb hR3 versus Placebo om de 14 dagen worden gehandhaafd zonder chemotherapie na deze concomitante fase totdat de patiënt progressie vertoont. mAb Nimotuzumab hR3 wordt endoveneus toegediend in een 250 ml zoutoplossing in 30 minuten. infuus ambulant. Na toediening van het geneesmiddel moet de patiënt ten minste 4 uur in de zorginstelling blijven om onmiddellijke detectie van bijwerkingen en de juiste behandeling te garanderen.

EVALUATIE VAN DE REACTIE

De overleving van de patiënt wordt bepaald vanaf het moment van opname tot het overlijden, gedurende twee jaar.

Therapeutisch succes wordt geacht te zijn opgetreden wanneer de patiënt meer dan 10,5 maanden overleeft in de met mAb Nimotuzumab behandelde tak, of wanneer het verschil tussen beide groepen niet minder is dan 4 maanden en dat van de mAb-groep niet groter is dan 10,5 maanden.

Therapeutisch falen wordt geacht te zijn opgetreden wanneer de patiënt de 6,5 maanden niet overleeft die gewoonlijk in de literatuur worden vermeld, wat de mediane overleving is van patiënten die alleen met Platinum worden behandeld

BEELD RESPONSCRITERIA:

Er zal een evaluatie van de doellaesies worden gemaakt (volledige respons, gedeeltelijke respons, progressieve ziekte, stabiele ziekte)

HAMA REACTIE MET ELISA

EGF-R-EXPRESSIE De EGF-R-expressie zal worden geëvalueerd in de monsters van tumoren van de patiënten met behulp van immunohistochemische technieken. De EGFR-expressie vóór opname zal geen opnamecriterium vormen, maar zal retrospectief worden gecorreleerd met de antitumorale klinische respons.

BEPALING VAN KRAS, KI 65, P53. Evaluatie van de QLQ-30- en Cx24-vragenlijsten vindt plaats in cyclus 3 en 6 van de eerste chemotherapielijn en in de 3e en 6e cyclus van de tweede chemotherapielijn.

BIJWERKINGEN Alle bijwerkingen tijdens het onderzoek worden gedocumenteerd in het dossier van de patiënt en in de rapportageformulieren van elk geval. Elke bijwerking zal worden gerapporteerd, inclusief de strat-datum, beëindigingsdatum, ernst en mogelijke relatie met het onderzochte geneesmiddel (optreden van en AE, beschrijving van AE, intensiteit van AE, slachtofferrelatie, houding na AE)

De ernst van bijwerkingen wordt beoordeeld volgens de volgende taxonomie:

Ernstig ongewenst voorval (graad 3): gebeurtenis die het leven van de patiënt bedreigt. Ziekenhuisopname van de patiënt is vereist met de mogelijke onderbreking van het bestudeerde medicijn.

Matige bijwerking (graad 2): Patiënt heeft een symptomatische behandeling nodig om door te gaan met haar gebruikelijke dagelijkse bezigheden. Een frequentere evaluatie is vereist totdat de bijwerking verdwijnt.

Milde bijwerking (Graad 1): Patiënte kan doorgaan met haar dagelijkse bezigheden en heeft geen aanvullende farmacologische behandeling nodig.

Karakterisering van bijwerkingen De hoofdonderzoeker zal elke bijwerking evalueren en hun relatie met het onderzochte geneesmiddel bepalen aan de hand van de volgende mogelijke gevallen. Hij/zij legt zijn/haar evaluatie vast in het Melding van ongewenste voorvallen.

0.- Ongerelateerd De bijwerking kan niet gerelateerd zijn aan het gebruik van het onderzochte geneesmiddel of er is geen tijdelijk of oorzakelijk verband met het geïdentificeerde effect (anders dan het gebruik van het onderzochte geneesmiddel)

1. - Mogelijk gerelateerd Er is een tijdelijk verband of de oorzaak van het effect kan verband houden met andere ethiologieën (waarschijnlijke oorzaken). De relatie met het onderzochte geneesmiddel kan niet worden uitgesloten.
2. - Waarschijnlijk gerelateerd Er is een tijdelijk verband, hoewel er andere mogelijke maar niet waarschijnlijke oorzaken zijn

Het melden van ongewenste voorvallen zal als volgt worden gedaan:

1. Meld u uiterlijk 24 uur bij de monitor als een patiënt nog in onderzoek is.
2. Melding van bijwerkingen binnen 30 dagen nadat de patiënt het onderzoek heeft beëindigd.
3. Er zal een samenvatting van de klinische geschiedenis worden opgesteld, inclusief een gedetailleerde beschrijving van bijwerkingen (ongeacht of de bijwerking al dan niet verband houdt met het geneesmiddel of de procedures van het onderzoek).
4. Alle ernstige ongewenste voorvallen moeten worden gemeld aan de Institutional Ethic Committee en aan het Research Host Hospital
5. Er zal een rapport over ongewenste voorvallen worden gemaakt met behulp van het formaat van het gezondheidssecretariaat

Er wordt een rapport aan de monitor geleverd om de bijbehorende acties uit te voeren.

Waarom de hartfunctie bestuderen Bij verschillende toxiciteiten werd cardiale toxiciteit eerder genoemd als een van de bijwerkingen van behandeling met chemotherapie. In andere onderzoeken, waarin een moleculair doelwit tegen de VEG+-chemotherapie is bestudeerd, is cardiale toxiciteit aangetoond, waardoor het noodzakelijk is om er rekening mee te houden.

Momenteel vindt de evaluatie van de hartfunctie plaats door middel van nucleaire geneeskunde en is vastgesteld als een veilige, effectieve en goedkope methode. Basale, MUGA- en ECG-metingen zullen voorafgaand aan chemotherapie worden uitgevoerd in cyclus 6 van eerstelijns CT. In het geval van tweedelijnschemotherapieën worden metingen uitgevoerd in cyclus 3 en 6.

Het belang van kwaliteit van leven betekent: een goede mentale, fysieke en sociale gezondheidstoestand van patiënten die de kanker overleven (Brunner et al.1995). Patiënten behandeld met radiotherapie versus chirurgie of beide, bij lokaal gevorderde baarmoederhalskanker, tonen aan dat ze twee jaar na de behandeling niet dezelfde kwaliteit van leven bereiken in vergelijking met de controlegroep (Klee et al. 2000, Cull et al. 1993) . De EORTC heeft een programma ontwikkeld en gevalideerd om de levenskwaliteit van patiënten die lijden aan kanker (vooral baarmoederhals- en borstkanker) te evalueren voor en tijdens de behandeling. De QLQ-c30v 3 (Holzner et al. 2001, Fayer et al. 2002, Aaronson 1993) heeft als kenmerk dat het de impact van de ziekte en de behandeling ervan op het functioneren van de patiënt evalueert op de volgende gebieden: fysiek, psychologisch en sociaal. .

Sinds kort is de QLQ Cx 24 vragenlijst (Greimel et al. 2006) een specifiek instrument voor het meten van de kwaliteit van leven bij patiënten met baarmoederhalskanker, gevalideerd door de EORTC. Het heeft de capaciteit om de kwaliteit van leven in verschillende klinische stadia te beoordelen; het evalueert aspecten van het vrouwelijke voortplantingssysteem, het seksleven en de ongemakken veroorzaakt door de lokale behandeling; het heeft een Cronbach Alfa-coëfficiënt van 72%-82%; het nadeel is dat deze vragenlijst zelfevaluerend moet zijn, en de meerderheid van onze patiënten moet worden geholpen vanwege het feit dat 80% van onze bevolking een onvolledige basisschoolopleiding heeft.

Basale metingen zullen voorafgaand aan de chemotherapie worden uitgevoerd in cyclus 3 en vervolgens in cyclus 6 van eerstelijnschemotherapie. Bij tweedelijnschemotherapieën worden metingen gedaan aan het begin van tweedelijnschemotherapie en in cyclus 3 en 6 van dergelijke chemotherapie.

Tijdens de follow-up worden de vragenlijsten QLQ 30 en CX 24 gedurende de eerste twee jaar elke 6 maanden uitgevoerd en daarna jaarlijks tot voltooiing van 5 jaar.

FOLLOW-UP Follow-upbezoeken na de studie zullen gedurende de eerste 2 jaar om de 3 maanden worden afgelegd; elke 4 maanden gedurende het derde jaar; elke 6 maanden in het volgende jaar, en later jaarlijks of tot progressie.

De informatie die gedurende die periode wordt verzameld, is als volgt:

Beperkte klinische geschiedenis en lichamelijk onderzoek; beoordeling van de prestatiestatus inclusief gewichts- en tumorlaesiemetingen voor laesies die kunnen worden gemeten via een lichamelijk onderzoek of beeldonderzoek: BH, QS, PFH; recidief-, progressie- of recidiefdatum.

De hartfunctie wordt gedurende het eerste jaar om de 6 maanden en later jaarlijks beoordeeld met MUGA.

Evaluatie van de vragenlijsten QLQ-30 en Cx24 zullen elke 6 maanden worden uitgevoerd tijdens de follow-up en gedurende de eerste 2 jaar, en daarna jaarlijks tot 5 jaar.

Verblindingsprocedure en methoden voor openen en toegang met codebehandeling. De belangrijkste klinische onderzoeker is de uiteindelijke persoon die verantwoordelijk is voor de juiste aandacht van de patiënt en hij/zij zal bepalen of de patiënt de onderzochte behandeling moet voortzetten of niet in het geval dat een bijwerking een risico lijkt te vormen voor het leven van de patiënt.

Op elke klinische locatie krijgt de onderzoeker of farmaceutisch persoon die verantwoordelijk is voor de instelling verzegelde enveloppen met daarop de behandeling die elke patiënt krijgt. Als een patiënt klinische behandeling nodig heeft vanwege de aanwezigheid van ernstige of onverwachte bijwerkingen die verband houden met het onderzochte product en waarvoor het nodig is om te weten welke behandeling de patiënt krijgt, worden randomisatie-enveloppen geopend.

Het openen van de randomisatie-enveloppe is alleen gerechtvaardigd als er een ernstige of onverwachte averse gebeurtenis aanwezig is. In dat geval worden de gevolgde procedure en de uitleg voor die procedure vastgelegd in de klinische geschiedenis van de patiënt.

Verzegelde enveloppen met de voor elke patiënt toegewezen behandeling zullen worden voorbereid door de aangewezen persoon van de CIM Regulatory Affairs Department en hij/zij zal ook de injectieflacons labelen op basis van de gerandomiseerde lijst met vermelding van de behandeling die elke patiënt krijgt.