Combinação de Nimotuzumabe Cisplatina-Vinorelbina na Quimioterapia de Primeira Linha em Carcinoma Cervical Recorrente-Persistente

Objetivos específicos

1. Determinar a sobrevida global de pacientes tratados com mAb Nimotuzumab hR3 em pacientes com tumores cervicais de origem epitelial recidivantes do tratamento de primeira linha.
2. Determinar a sobrevida livre de doença em pacientes tratados com mAb Nimotuzumab hR3 para tumores cervicais de origem epitelial ao recidivar do tratamento de primeira linha.
3. Determinar a resposta antitumoral do mAb Nimotuzumab hR3 em pacientes com tumores cervicais de origem epitelial recorrentes do tratamento de primeira linha.
4. Determinar o tempo de progressão de pacientes com tumores cervicais de origem epitelial recidivantes do tratamento de primeira linha que foram tratados com mAb Nimotuzumab hR3 em combinação com quimioterapia.
5. Avaliar a segurança do mAb Nimotuzumab hR3 no tratamento de pacientes com tumores cervicais de origem epitelial recorrentes do tratamento de primeira linha em combinação com quimioterapia Cisplatina/Vinorelbina.
6. Avaliar o aparecimento de resposta HAMA em pacientes tratados com mAb Nimotuzumab hR3.
7. Avaliar a diminuição dos sintomas associados em pacientes com tumores cervicais de origem epitelial em recidiva tratados com mAb Nimotuzumab hR3.
8. Avaliar a qualidade de vida de ambos os grupos por meio dos questionários QLQ C-30 e QLQ CX 24 para pacientes com câncer cervical (Ver apêndices).
9. Avaliar a toxicidade usando critérios de Toxicidade V3.
10. Avaliar toxicidade cardíaca por MUGA ou USG cardíaco em ambos os grupos.
11. Para fins de viabilidade, será realizado um MUGA e Rs MG apenas em pacientes mexicanos para avaliar sua função cardíaca, a fim de comparar os dois estudos antes e depois da avaliação clínica

Sempre que possível, o pesquisador deve realizar uma biópsia pré-tratamento para avaliar a expressão do EGF-R e suas características por meio de técnicas de imuno-histoquímica. A expressão de EGFR não constituirá um critério de inclusão neste estudo, mas será correlacionada retrospectivamente com a resposta clínica antitumoral dos pacientes nos quais uma biópsia pré-tratamento foi realizada.

Será aplicado um teste QLQ-c30v3 por ter a característica de avaliar o impacto da doença e seu tratamento no funcionamento do paciente nas áreas física, psicológica e social. O Questionário QLQ Cx24 é um instrumento específico para medir a qualidade de vida em pacientes com câncer do colo do útero em diferentes fases clínicas.

TRATAMENTO

FASE DE INDUÇÃO:

200 mg de mAb Nimotuzumab serão administrados uma vez por semana (12 semanas) em combinação com uma quimioterapia baseada em platina (Cisplatina/Vinorelbina) em ciclos administrados a cada 21 dias (até 6). Ambas as terapias serão administradas por via endovenosa. A resposta será avaliada após o 3º ciclo de quimioterapia + mAb vs placebo por meio de exame físico, CAR ou ressonância magnética. SE HOUVER UMA RESPOSTA PARCIAL OU DOENÇA ESTÁVEL de acordo com RECIST, o paciente deve continuar o tratamento planejado até que o 6º ciclo CT + mAb vs placebo seja concluído. Em caso de PROGRESSÃO, outro esquema de tratamento deve ser considerado a critério do pesquisador. Após o 6º ciclo de quimioterapia + mAb vs placebo, o paciente deve ser avaliado novamente após 28 dias por meio de exame físico, ressonância magnética e tomografia computadorizada para medir as lesões e pelos critérios RECIST. A avaliação do 6º ciclo será baseada nas lesões-alvo basais medidas no início do estudo. SE DOENÇA ESTÁVEL OU RESPOSTA ANTITUMORAL FOR ESTABELECIDA, o paciente continuará para a próxima fase planejada do estudo. No caso de PROGRESSÃO, uma quimioterapia de segunda linha deve ser considerada. Durante a avaliação da quimioterapia de segunda linha, a administração de nimotuzumabe a cada 14 dias será mantida

TERAPIA DE SEGUIMENTO:

Em caso de DOENÇA ESTÁVEL ou RESPOSTA ANTITUMORAL (completa ou parcial), uma dose de mAb hR3 vs Placebo será mantida a cada 14 dias sem quimioterapia após esta fase de concomitância até que o paciente apresente progressão. O mAb Nimotuzumab hR3 será administrado por via endovenosa em 250 mL de solução salina em 30 min. ambulatório de infusão. Após a administração do medicamento, o paciente deve permanecer na instituição de saúde por pelo menos 4 horas para garantir a detecção imediata de reações adversas e seu tratamento adequado.

AVALIAÇÃO DA RESPOSTA

A sobrevida do paciente será determinada desde o momento da inclusão até o óbito, por dois anos.

Será considerado sucesso terapêutico quando o paciente sobreviver mais de 10,5 meses no ramo tratado com mAb Nimotuzumab, ou quando a diferença entre ambos os grupos não for inferior a 4 meses e a do grupo mAb não for superior a 10,5 meses.

Será considerada falha terapêutica quando o paciente não sobreviver aos 6,5 meses habitualmente relatados na literatura, que é a sobrevida mediana dos pacientes tratados apenas com Platinum

CRITÉRIOS DE RESPOSTA DE IMAGEM:

Será feita uma avaliação das lesões-alvo (resposta completa, resposta parcial, doença progressiva, doença estável)

RESPOSTA HAMA COM ELISA

EXPRESSÃO DE EGF-R A expressão de EGF-R será avaliada nas amostras de tumores dos pacientes por meio de técnicas de imuno-histoquímica. A expressão de EGFR pré-inclusão não constituirá critério de inclusão, mas será correlacionada retrospectivamente com a resposta clínica antitumoral.

DETERMINAÇÃO DE KRAS, KI 65, P53. A avaliação dos questionários QLQ-30 e Cx24 será feita nos ciclos 3 e 6 da primeira linha de quimioterapia, e nos ciclos 3 e 6 da segunda linha de quimioterapia.

EVENTOS ADVERSOS Todos os eventos adversos durante o estudo serão documentados no prontuário do paciente e nos formulários de relatório de cada caso. Cada evento adverso será relatado incluindo a data strat, data de término, gravidade e possível relação com o medicamento estudado (ocorrência de e AE, descrição de AE, intensidade de AE, relação com vítimas, atitude após AE)

A gravidade dos eventos adversos será avaliada de acordo com a seguinte taxonomia:

Evento adverso grave (Grau 3): Evento que ameaça a vida do paciente. A hospitalização do paciente é necessária com a possível interrupção da droga estudada.

Evento adverso moderado (Grau 2): A paciente requer um tratamento sintomático para continuar com suas atividades diárias habituais. Uma avaliação mais frequente é necessária até que o evento adverso desapareça.

Evento adverso leve (Grau 1): Paciente pode continuar com suas atividades diárias e não necessita de tratamento farmacológico complementar.

Caracterização dos Eventos Adversos O pesquisador principal avaliará cada evento adverso e determinará sua relação com o medicamento em estudo de acordo com os seguintes possíveis casos. Ele/ela registrará sua avaliação no Relatório de Eventos Adversos.

0.- Não relacionado O evento adverso não pode estar relacionado ao uso do medicamento estudado ou não há relação temporal ou causal do efeito identificado (além do uso do medicamento estudado)

1. - Possivelmente relacionado Existe uma associação temporal ou a causa do efeito pode estar relacionada com outras etiologias (causas prováveis). A relação com a droga estudada não pode excluir-se.
2. - Provavelmente relacionado Há uma associação temporal, embora existam outras causas possíveis, mas não prováveis

A notificação de Eventos Adversos será feita da seguinte forma:

1. Relate ao monitor no máximo 24 horas quando um paciente ainda estiver sendo estudado.
2. Notificação de evento adverso dentro de 30 dias quando o paciente terminar o estudo.
3. Será elaborado um resumo da história clínica incluindo uma descrição detalhada dos eventos adversos (independentemente de o evento adverso estar associado ou não ao medicamento ou procedimentos do estudo).
4. Todos os eventos adversos graves devem ser relatados ao Comitê de Ética Institucional e ao Hospital Anfitrião da Pesquisa
5. Um Relatório de Eventos Adversos será feito usando o formato da Secretaria de Saúde

Um relatório será entregue ao monitor para realizar as ações pertinentes.

Por que estudar a função cardíaca Em diferentes toxicidades, a toxicidade cardíaca foi mencionada anteriormente como um dos efeitos colaterais do tratamento com quimioterapia. Em outros estudos, em que se estudou um alvo molecular dirigido contra a quimioterapia VEG +, demonstrou toxicidade cardíaca, o que torna necessário considerá-lo.

Atualmente, a avaliação da função cardíaca é realizada por meio da Medicina Nuclear e tem se consolidado como um método seguro, eficaz e de baixo custo. Medições basais, MUGA e ECG serão feitas antes da quimioterapia no ciclo 6 da TC de primeira linha. No caso de quimioterapias de segunda linha, as medições serão feitas nos ciclos 3 e 6.

A importância da qualidade de vida significa: bom estado de saúde mental, física e social em pacientes que sobrevivem ao câncer (Brunner et al.1995). Pacientes tratados com radioterapia versus cirurgia ou ambos, no câncer cervical avançado local, demonstram que não atingem a mesma qualidade de vida dois anos após o tratamento em comparação com o grupo controle (Klee et al. 2000, Cull et al. 1993) . A EORTC desenvolveu e validou um programa para avaliar a qualidade de vida de pacientes que sofrem de câncer (sobretudo câncer cervical e de mama) antes e durante o tratamento. O QLQ-c30v 3 (Holzner et al. 2001, Fayer et al. 2002, Aaronson 1993), tem a característica de avaliar o impacto da doença e seu tratamento no funcionamento do paciente nas seguintes áreas: física, psicológica e social .

Recentemente, o questionário QLQ Cx 24 (Greimel et al. 2006) é um instrumento específico para medir a qualidade de vida em pacientes com câncer cervical, validado pelo EORTC. Tem a capacidade de avaliar a qualidade de vida em diferentes fases clínicas; avalia aspectos do aparelho reprodutor feminino, vida sexual e os desconfortos causados ​​pelo tratamento local; tem um coeficiente Alfa de Cronbach de 72%-82%; a desvantagem é que esse questionário deve ser autoavaliativo, e a maioria dos nossos pacientes precisa ser ajudada pelo fato de 80% da nossa população ter ensino fundamental incompleto.

Medições basais serão feitas antes da quimioterapia no ciclo 3, depois no ciclo 6 da quimioterapia de primeira linha. No caso de quimioterapias de segunda linha, as medições serão feitas no início da quimioterapia de segunda linha e nos ciclos 3 e 6 dessa quimioterapia.

Durante o acompanhamento, os Questionários QLQ 30 e CX 24 serão aplicados a cada 6 meses durante os dois primeiros anos e posteriormente, anualmente até completar 5 anos.

ACOMPANHAMENTO As visitas de acompanhamento pós-estudo serão feitas a cada 3 meses durante os primeiros 2 anos; a cada 4 meses durante o terceiro ano; a cada 6 meses no ano seguinte, e posteriormente, anualmente ou até a progressão.

As informações coletadas durante esse período serão as seguintes:

História clínica e exame físico limitados; avaliação do estado de desempenho, incluindo medidas de peso e lesões tumorais para lesões que podem ser medidas por meio de um exame físico ou estudos de imagem: BH, QS, PFH; recaída, progressão ou data de recorrência.

A função cardíaca será avaliada com MUGA a cada 6 meses durante o primeiro ano e, posteriormente, anualmente.

A avaliação dos Questionários QLQ-30 e Cx24 será realizada a cada 6 meses durante o seguimento e nos primeiros dois anos, e depois, anualmente até 5 anos.

Procedimento de blindagem e métodos para abertura e acesso de tratamento de código. O pesquisador clínico principal é o responsável final pelo atendimento adequado ao paciente e ele/ela determinará se o paciente deve continuar ou não o tratamento que está sendo pesquisado caso um evento adverso apareça com risco à vida do paciente.

Em cada clínica, o pesquisador ou farmacêutico responsável pela instituição receberá envelopes lacrados informando o tratamento que cada paciente está recebendo. Caso o paciente necessite de manejo clínico devido à presença de eventos adversos graves ou inesperados relacionados ao produto em estudo e para o qual seja necessário conhecer o tratamento que o paciente está recebendo, os envelopes de randomização serão abertos.

A abertura do envelope de randomização só será justificada na presença de um evento adverso grave ou inesperado. Nesse caso, o procedimento seguido e as explicações para esse procedimento devem ser registrados no histórico clínico do paciente.

Envelopes lacrados contendo o tratamento designado para cada paciente serão preparados pela pessoa designada no Departamento de Assuntos Regulatórios da CIM e ela também rotulará os frascos com base na lista aleatória informando o tratamento que cada paciente está recebendo.