Комбинация нимотузумаб цисплатин-винорелбин в химиотерапии первой линии при рецидивирующем персистентном раке шейки матки

Конкретные цели

1. Определить общую выживаемость пациентов, получавших моноклональное антитело нимотузумаб hR3, у пациентов с рецидивирующими опухолями шейки матки эпителиального происхождения после лечения первой линии.
2. Определить безрецидивную выживаемость у пациентов, получавших моноклональное антитело нимотузумаб hR3 по поводу опухолей шейки матки эпителиального происхождения при рецидиве после лечения первой линии.
3. Определить противоопухолевый ответ моноклонального антитела нимотузумаб hR3 у пациенток с рецидивирующими опухолями шейки матки эпителиального происхождения после лечения первой линии.
4. Определить время прогрессирования у пациентов с опухолями шейки матки эпителиального происхождения, рецидивирующими после лечения первой линии, которые получали моноклональное антитело нимотузумаб hR3 в сочетании с химиотерапией.
5. Оценить безопасность моноклонального антитела нимотузумаб hR3 при лечении больных с опухолями шейки матки эпителиального происхождения, рецидивирующими после лечения первой линии в сочетании с химиотерапией цисплатином/винорелбином.
6. Оценить появление HAMA-ответа у пациентов, получавших моноклональное антитело нимотузумаб hR3.
7. Оценить уменьшение сопутствующих симптомов у пациентов с опухолями шейки матки эпителиального происхождения при рецидиве, получавших моноклональное антитело нимотузумаб hR3.
8. Оценить качество жизни обеих групп с помощью опросников QLQ C-30 и QLQ CX 24 для больных раком шейки матки (см. приложения).
9. Для оценки токсичности используйте критерии токсичности V3.
10. Для оценки сердечной токсичности с помощью MUGA или УЗИ сердца в обеих группах.
11. В целях осуществимости будет проведено MUGA и Rs MG только у мексиканских пациентов для оценки их сердечной функции, чтобы сравнить оба исследования до и после клинической оценки.

По возможности исследователь должен выполнить биопсию перед лечением для оценки экспрессии EGF-R и ее характеристик с использованием иммуногистохимических методов. Экспрессия EGFR не будет являться критерием включения в это исследование, но будет ретроспективно коррелировать с противоопухолевым клиническим ответом тех пациентов, у которых была выполнена биопсия до лечения.

Будет применяться тест QLQ-c30v3, поскольку он имеет свойство оценивать влияние заболевания и его лечения на функционирование пациента в физической, психологической и социальной сферах. Опросник QLQ Cx24 представляет собой специальный инструмент для измерения качества жизни пациентов с раком шейки матки на различных клинических этапах.

УХОД

ИНДУКЦИОННАЯ ФАЗА:

200 мг mAb нимотузумаба будут вводить один раз в неделю (12 недель) в сочетании с химиотерапией на основе платина (цисплатин/винорелбин) циклами, вводимыми каждые 21 день (до 6). Обе терапии будут проводиться внутривенно. Ответ будет оцениваться после 3-го цикла химиотерапии + mAb по сравнению с плацебо посредством физического осмотра, CAR или МРТ. ЕСЛИ ЕСТЬ ЧАСТИЧНЫЙ ОТВЕТ ИЛИ СТАБИЛЬНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ в соответствии с RECIST, пациент должен продолжать запланированное лечение до завершения 6-го цикла КТ + mAb по сравнению с плацебо. В случае ПРОГРЕССИИ следует рассмотреть другую схему лечения в соответствии с критериями исследователя. После 6-го цикла химиотерапии + mAb по сравнению с плацебо пациент должен быть снова обследован через 28 дней с помощью физического осмотра, МРТ и компьютерной томографии для измерения поражений и с помощью критериев RECIST. Оценка 6-го цикла будет основываться на базальных целевых поражениях, измеренных в начале исследования. ЕСЛИ СТАБИЛЬНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ИЛИ ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ РЕАКЦИЯ УСТАНОВЛЕНЫ, пациент будет продолжен до следующей запланированной фазы исследования. В случае ПРОГРЕССИИ следует рассмотреть возможность химиотерапии второй линии. Во время оценки химиотерапии второй линии введение нимотузумаба каждые 14 дней будет поддерживаться.

ПОСЛЕДУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:

В случае СТАБИЛЬНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ или ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ОТВЕТА (полного или частичного) доза mAb hR3 по сравнению с плацебо будет поддерживаться каждые 14 дней без химиотерапии после этой сопутствующей фазы, пока у пациента не проявится прогрессирование. mAb Nimotuzumab hR3 будет вводиться внутривенно в 250 мл физиологического раствора в течение 30 минут. инфузионная амбулаторная. После введения препарата пациент должен оставаться в лечебном учреждении не менее 4 часов, чтобы гарантировать немедленное выявление побочных реакций и их надлежащее лечение.

ОЦЕНКА ОТВЕТА

Выживаемость пациента будет определяться с момента включения до смерти в течение двух лет.

Терапевтический успех будет считаться достигнутым, если пациент проживет более 10,5 месяцев в отделении, получавшем мАт нимотузумаб, или когда разница между обеими группами составит не менее 4 мес, а в группе мАт - не более 10,5 мес.

Терапевтическая неудача будет считаться наступившей, если пациент не доживает до 6,5 месяцев, о которых обычно сообщается в литературе, что является медианой выживаемости пациентов, получавших только Платинум.

КРИТЕРИИ ОТВЕТА ИЗОБРАЖЕНИЯ:

Будет проведена оценка целевых поражений (полный ответ, частичный ответ, прогрессирующее заболевание, стабильное заболевание).

HAMA ОТВЕТ С ИФА

ЭКСПРЕССИЯ EGF-R Экспрессию EGF-R оценивают в образцах опухолей пациентов с использованием иммуногистохимических методов. Экспрессия EGFR до включения не является критерием включения, но ретроспективно коррелирует с противоопухолевым клиническим ответом.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КРАС, КИ 65, С53. Оценка опросников QLQ-30 и Cx24 будет проводиться в циклах 3 и 6 первой линии химиотерапии, а также в циклах 3 и 6 второй линии химиотерапии.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ Все нежелательные явления во время исследования будут задокументированы в карте пациента и в отчетных формах каждого случая. Будет сообщено о каждом нежелательном явлении, включая дату стратификации, дату прекращения, тяжесть и возможную связь с изучаемым препаратом (возникновение и НЯ, описание НЯ, интенсивность НЯ, связь с несчастным случаем, отношение после НЯ).

Тяжесть нежелательных явлений будет оцениваться в соответствии со следующей классификацией:

Серьезное нежелательное явление (степень 3): событие, угрожающее жизни пациента. Требуется госпитализация больного с возможным прерыванием приема исследуемого препарата.

Умеренное нежелательное явление (Степень 2): пациентке требуется симптоматическое лечение, чтобы продолжать свою обычную повседневную деятельность. Требуется более частая оценка, пока нежелательное явление не исчезнет.

Легкие нежелательные явления (степень 1): пациентка может продолжать свою повседневную деятельность и не нуждается в дополнительном фармакологическом лечении.

Характеристика нежелательных явлений Главный исследователь будет оценивать каждое нежелательное явление и определять их связь с изучаемым препаратом в соответствии со следующими возможными случаями. Он/она запишет свою оценку в отчете о нежелательных явлениях.

0.- Не связан Нежелательное явление не может быть связано с применением изучаемого препарата или нет временной или причинно-следственной связи выявленного эффекта (кроме применения изучаемого препарата)

1. - Возможная связь Существует временная связь или причина эффекта может быть связана с другими причинами (вероятными причинами). Нельзя исключать связь с изучаемым препаратом.
2. - Вероятно, связано. Существует временная связь, хотя есть и другие возможные, но не вероятные причины.

Сообщение о нежелательных явлениях будет осуществляться следующим образом:

1. Отчет к монитору не позднее, чем через 24 часа, когда пациент все еще изучается.
2. Сообщение о нежелательных явлениях в течение 30 дней после завершения исследования пациентом.
3. Будет подготовлено краткое изложение истории болезни, включая подробное описание нежелательных явлений (независимо от того, неблагоприятное явление может быть связано или не связано с препаратом или процедурами исследования).
4. Обо всех серьезных нежелательных явлениях следует сообщать в Комитет по этике учреждения и в принимающую исследовательскую больницу.
5. Отчет о нежелательных явлениях будет подготовлен в формате Секретариата здравоохранения.

Отчет будет доставлен на монитор для выполнения соответствующих действий.

Зачем изучать сердечную функцию При различных видах токсичности ранее упоминалась сердечная токсичность как один из побочных эффектов лечения химиотерапией. В других исследованиях, в которых изучалась молекулярная мишень, направленная против ВЭГ + химиотерапия, она продемонстрировала кардиотоксичность, что делает необходимым ее рассмотрение.

В настоящее время оценка функции сердца проводится с помощью ядерной медицины, и этот метод признан безопасным, эффективным и недорогим. Базальные измерения, MUGA и ЭКГ будут проводиться до химиотерапии в 6-м цикле КТ первой линии. В случае химиотерапии второй линии измерения будут проводиться в циклах 3 и 6.

Важность качества жизни означает: хорошее состояние психического, физического и социального здоровья у пациентов, переживших рак (Brunner et al., 1995). Пациенты, получавшие лучевую терапию по сравнению с хирургическим вмешательством или и то, и другое при локальном распространенном раке шейки матки, демонстрируют, что через два года после лечения они не достигают того же качества жизни, что и контрольная группа (Klee et al. 2000, Cull et al. 1993). . EORTC разработала и утвердила программу для оценки качества жизни больных раком (прежде всего раком шейки матки и молочной железы) до и во время лечения. QLQ-c30v 3 (Holzner et al., 2001, Fayer et al., 2002, Aaronson, 1993) позволяет оценить влияние болезни и ее лечения на функционирование пациента в следующих областях: физической, психологической и социальной. .

Недавно опросник QLQ Cx 24 (Greimel et al., 2006) стал специальным инструментом для измерения качества жизни у пациентов с раком шейки матки, утвержденным EORTC. Он способен оценивать качество жизни на разных клинических стадиях; он оценивает аспекты женской репродуктивной системы, сексуальной жизни и дискомфорт, вызванный местным лечением; он имеет коэффициент Кронбаха Альфа 72%-82%; недостатком является то, что этот опросник должен быть самооценочным, а большинству наших пациентов приходится помогать из-за того, что 80% нашего населения имеет незаконченное начальное школьное образование.

Базальные измерения будут проводиться перед химиотерапией в цикле 3, а затем в цикле 6 химиотерапии первой линии. В случае химиотерапии второй линии измерения будут проводиться в начале химиотерапии второй линии и в циклах 3 и 6 такой химиотерапии.

Во время последующего наблюдения анкеты QLQ 30 и CX 24 будут заполняться каждые 6 месяцев в течение первых двух лет, а затем ежегодно до завершения 5 лет.

ПОСЛЕДУЮЩИЕ НАБЛЮДЕНИЯ Контрольные визиты после исследования будут проводиться каждые 3 месяца в течение первых 2 лет; каждые 4 месяца в течение третьего года; каждые 6 месяцев в следующем году, а затем ежегодно или до прогрессирования.

Информация, собранная за этот период, будет следующей:

Ограниченный клинический анамнез и физическое обследование; оценка состояния работоспособности, включая измерение массы тела и опухолевых поражений для поражений, которые могут быть измерены с помощью физического осмотра или визуализирующих исследований: BH, QS, PFH; дата рецидива, прогрессирования или рецидива.

Сердечная функция будет оцениваться с помощью MUGA каждые 6 месяцев в течение первого года, а затем ежегодно.

Оценка опросников QLQ-30 и Cx24 будет проводиться каждые 6 месяцев в течение последующего наблюдения и в течение первых двух лет, а затем ежегодно до 5 лет.

Процедура ослепления и методы для открытия и доступа к обработке кода. Главный клинический исследователь является конечным лицом, ответственным за надлежащее внимание пациента, и он / она будет определять, должен ли пациент продолжать или нет исследуемое лечение в случае появления нежелательного явления, несущего риск для жизни пациента.

В каждом клиническом центре исследователь или фармацевт, ответственный за учреждение, будет снабжен запечатанными конвертами с указанием лечения, которое получает каждый пациент. Если пациент нуждается в клиническом ведении из-за наличия тяжелых или неожиданных нежелательных явлений, связанных с изучаемым продуктом, и для которых требуется знать, какое лечение получает пациент, будут вскрыты конверты для рандомизации.

Открытие конверта рандомизации будет оправдано только при наличии тяжелого или неожиданного нежелательного явления. В этом случае выполненная процедура и пояснения к этой процедуре должны быть записаны в истории болезни пациента.

Запечатанные конверты, содержащие лечение, назначенное каждому пациенту, будут подготовлены назначенным лицом в отделе регулирования CIM, и он/она также промаркирует флаконы на основе рандомизированного списка с указанием лечения, которое получает каждый пациент.