Skojarzenie nimotuzumabu cisplatyny i winorelbiny w chemioterapii pierwszego rzutu w nawracającym i przetrwałym raku szyjki macicy

Konkretne cele

1. Określenie całkowitego przeżycia pacjentów leczonych mAb Nimotuzumabem hR3 u pacjentek z nawracającymi guzami szyjki macicy pochodzenia nabłonkowego po leczeniu pierwszego rzutu.
2. Określenie przeżycia wolnego od choroby u pacjentek leczonych mAb Nimotuzumabem hR3 z powodu guzów szyjki macicy pochodzenia nabłonkowego w przypadku nawrotu po leczeniu pierwszego rzutu.
3. Określenie odpowiedzi przeciwnowotworowej mAb Nimotuzumab hR3 u pacjentek z nawracającymi guzami szyjki macicy pochodzenia nabłonkowego po leczeniu pierwszego rzutu.
4. Określenie czasu progresji u pacjentek z nawracającymi guzami szyjki macicy pochodzenia nabłonkowego po leczeniu pierwszego rzutu leczonych mAb Nimotuzumabem hR3 w skojarzeniu z chemioterapią.
5. Ocena bezpieczeństwa mAb Nimotuzumab hR3 w leczeniu pacjentek z nawracającymi guzami szyjki macicy pochodzenia nabłonkowego po leczeniu pierwszego rzutu w skojarzeniu z chemioterapią Cisplatyna/Winorelbina.
6. Ocena pojawiania się odpowiedzi HAMA u pacjentów leczonych mAb Nimotuzumabem hR3.
7. Ocena zmniejszania się towarzyszących objawów u pacjentek z nawrotowym guzem szyjki macicy pochodzenia nabłonkowego leczonych mAb Nimotuzumabem hR3.
8. Ocena jakości życia obu grup za pomocą kwestionariuszy QLQ C-30 i QLQ CX 24 dla pacjentek z rakiem szyjki macicy (patrz załączniki).
9. Ocena toksyczności przy użyciu kryteriów toksyczności V3.
10. Ocena kardiotoksyczności za pomocą MUGA lub USG serca w obu grupach.
11. Dla celów wykonalności zostanie przeprowadzone MUGA i Rs MG tylko u pacjentów meksykańskich w celu oceny ich czynności serca w celu porównania obu badań przed i po ocenie klinicznej

Jeśli to możliwe, badacz powinien wykonać biopsję przed leczeniem, aby ocenić ekspresję EGF-R i jego charakterystykę przy użyciu technik immunohistochemicznych. Ekspresja EGFR nie będzie stanowić kryterium włączenia do tego badania, ale będzie retrospektywnie skorelowana z przeciwnowotworową odpowiedzią kliniczną pacjentów, u których wykonano biopsję przed leczeniem.

Zastosowany zostanie test QLQ-c30v3, który ma charakter oceny wpływu choroby i jej leczenia na funkcjonowanie pacjenta w obszarze fizycznym, psychicznym i społecznym. Kwestionariusz QLQ Cx24 to specyficzne narzędzie do pomiaru jakości życia pacjentek z rakiem szyjki macicy w różnych fazach klinicznych.

LECZENIE

FAZA INDUKCJI:

Nimotuzumab w dawce 200 mg mAb będzie podawany raz w tygodniu (12 tygodni) w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (Cisplatyna/Winorelbina) w cyklach podawanych co 21 dni (do 6). Obie terapie będą podawane dożylnie. Odpowiedź zostanie oceniona po trzecim cyklu chemioterapii + mAb vs. placebo poprzez badanie przedmiotowe, CAR lub MRI. W PRZYPADKU CZĘŚCIOWEJ ODPOWIEDZI LUB STABILIZOWANEJ CHOROBY zgodnie z RECIST, pacjent powinien kontynuować zaplanowane leczenie do zakończenia 6. cyklu CT + mAb vs placebo. W przypadku PROGRESJI należy rozważyć inny schemat leczenia według kryteriów badacza. Po 6. cyklu chemioterapii + mAb vs. placebo pacjent powinien zostać ponownie oceniony po 28 dniach za pomocą badania fizykalnego, rezonansu magnetycznego i tomografii komputerowej w celu pomiaru zmian oraz kryteriów RECIST. Ocena szóstego cyklu będzie oparta na podstawowych zmianach docelowych mierzonych na początku badania. JEŚLI CHOROBA STABILNA LUB ODPOWIEDŹ PRZECIWNOWOTWOROWA ZOSTANIE USTALONA, pacjent przejdzie do kolejnej zaplanowanej fazy badania. W przypadku PROGRESJI należy rozważyć chemioterapię drugiego rzutu. Podczas oceny chemioterapii drugiej linii zostanie utrzymane podawanie nimotuzumabu co 14 dni

KOLEJNA TERAPIA:

W przypadku STABILNEJ CHOROBY lub ODPOWIEDZI PRZECIWNOWOTOWOWEJ (całkowitej lub częściowej), dawka mAb hR3 w porównaniu z placebo będzie utrzymywana co 14 dni bez chemioterapii po tej jednoczesnej fazie, aż pacjent wykaże progresję. mAb Nimotuzumab hR3 zostanie podany dożylnie w 250 ml roztworu soli fizjologicznej w ciągu 30 min. infuzja ambulatoryjna. Po podaniu leku pacjent powinien pozostać w placówce opieki zdrowotnej przez co najmniej 4 godziny, aby zapewnić natychmiastowe wykrycie działań niepożądanych i odpowiednie ich leczenie.

OCENA ODPOWIEDZI

Przeżycie pacjenta zostanie określone od momentu włączenia do śmierci, przez dwa lata.

Za sukces terapeutyczny uważa się przeżycie powyżej 10,5 miesiąca w oddziale leczonym mAb nimotuzumabem lub gdy różnica między obiema grupami jest nie mniejsza niż 4 miesiące, a różnica między grupą mAb nie jest większa niż 10,5 miesiąca.

Uznaje się, że niepowodzenie terapeutyczne wystąpiło, gdy pacjent nie przeżyje 6,5 miesiąca, które są zwykle podawane w literaturze, co stanowi medianę przeżycia pacjentów leczonych wyłącznie platyną

KRYTERIA ODPOWIEDZI NA OBRAZ:

Zostanie przeprowadzona ocena docelowych zmian (odpowiedź całkowita, odpowiedź częściowa, choroba postępująca, choroba stabilna)

ODPOWIEDŹ HAMA Z ELISA

EKSPRESJA EGF-R Ekspresja EGF-R będzie oceniana w próbkach guzów od pacjentów przy użyciu technik immunohistochemicznych. Ekspresja EGFR przed włączeniem nie będzie stanowić kryterium włączenia, ale będzie retrospektywnie skorelowana z przeciwnowotworową odpowiedzią kliniczną.

WYZNACZANIE KRAS, KI 65, P53. Ocena kwestionariuszy QLQ-30 i Cx24 zostanie przeprowadzona w 3. i 6. cyklu pierwszej linii chemioterapii oraz w 3. i 6. cyklu drugiej linii chemioterapii.

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas badania zostaną udokumentowane w dokumentacji pacjenta oraz w kartach raportów każdego przypadku. Zgłoszone zostanie każde zdarzenie niepożądane, w tym data straty, data zakończenia, nasilenie i możliwy związek z badanym lekiem (występowanie i AE, opis AE, intensywność AE, związek z ofiarą, postawa po AE)

Nasilenie zdarzeń niepożądanych zostanie ocenione zgodnie z następującą taksonomią:

Poważne zdarzenie niepożądane (stopień 3): zdarzenie zagrażające życiu pacjenta. Konieczna jest hospitalizacja pacjenta z możliwością przerwania podawania badanego leku.

Zdarzenie niepożądane o umiarkowanym nasileniu (stopień 2): Pacjentka wymaga leczenia objawowego w celu kontynuowania codziennych czynności. Konieczna jest częstsza ocena do czasu ustąpienia zdarzenia niepożądanego.

Łagodne zdarzenie niepożądane (stopień 1): Pacjentka może kontynuować codzienne czynności i nie wymaga uzupełniającego leczenia farmakologicznego.

Charakterystyka zdarzeń niepożądanych Główny badacz oceni każde zdarzenie niepożądane i określi ich związek z badanym lekiem zgodnie z następującymi możliwymi przypadkami. Lekarz odnotuje swoją ocenę w raporcie zdarzeń niepożądanych.

0.- Brak związku Zdarzenie niepożądane nie może być związane ze stosowaniem badanego leku lub brak jest związku czasowego lub przyczynowego zidentyfikowanego skutku (innego niż stosowanie badanego leku)

1. - Prawdopodobnie powiązany Istnieje związek czasowy lub przyczyna skutku może być związana z inną etiologią (prawdopodobne przyczyny). Nie można wykluczyć związku z badanym lekiem.
2. - Prawdopodobnie powiązane Istnieje związek czasowy, chociaż istnieją inne możliwe, ale mało prawdopodobne przyczyny

Zgłaszanie Zdarzeń Niepożądanych odbywa się w następujący sposób:

1. Zgłoś się do monitorującego nie później niż 24 godziny, kiedy pacjent jest jeszcze badany.
2. Zgłoszenie zdarzenia niepożądanego w ciągu 30 dni od zakończenia badania przez pacjenta.
3. Sporządzone zostanie podsumowanie historii klinicznej zawierające szczegółowy opis zdarzeń niepożądanych (niezależnie od tego, czy zdarzenie niepożądane może być związane lub nie z lekiem lub procedurami badania).
4. Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane należy zgłaszać Instytucjonalnej Komisji Etycznej oraz Szpitalowi Gospodarzowi Badań
5. Raport o zdarzeniach niepożądanych zostanie sporządzony w formacie Sekretariatu ds. Zdrowia

Raport zostanie dostarczony do monitora w celu wykonania odpowiednich działań.

Dlaczego warto badać czynność serca W przypadku różnych toksyczności toksyczność kardiologiczna była wcześniej wymieniana jako jeden ze skutków ubocznych leczenia chemioterapią. W innych badaniach, w których badano cel molekularny skierowany przeciwko chemioterapii VEG +, wykazano kardiotoksyczność, co powoduje konieczność jej rozważenia.

Obecnie ocena funkcji serca odbywa się za pośrednictwem medycyny nuklearnej i została uznana za metodę bezpieczną, skuteczną i tanią. Pomiary podstawowe, MUGA i EKG zostaną wykonane przed chemioterapią w cyklu 6 pierwszej linii CT. W przypadku chemioterapii drugiej linii pomiary będą wykonywane w cyklach 3 i 6.

Znaczenie jakości życia oznacza: dobry stan zdrowia psychicznego, fizycznego i społecznego u pacjentów, którzy przeżyli chorobę nowotworową (Brunner i wsp. 1995). Pacjenci leczeni radioterapią vs. chirurgią lub obiema metodami w miejscowo zaawansowanym raku szyjki macicy wykazują, że po dwóch latach od leczenia nie osiągają takiej samej jakości życia jak grupa kontrolna (Klee i wsp. 2000, Cull i wsp. 1993) . EORTC opracował i zwalidował program oceny jakości życia pacjentów z chorobą nowotworową (przede wszystkim raka szyjki macicy i piersi) przed iw trakcie leczenia. QLQ-c30v 3 (Holzner i in. 2001, Fayer i in. 2002, Aaronson 1993) ma charakter oceny wpływu choroby i jej leczenia na funkcjonowanie pacjenta w obszarach: fizycznym, psychicznym i społecznym .

Kwestionariusz QLQ Cx 24 (Greimel i wsp. 2006) jest ostatnio swoistym narzędziem do pomiaru jakości życia pacjentek z rakiem szyjki macicy, zwalidowanym przez EORTC. Posiada zdolność oceny jakości życia w różnych stadiach klinicznych; ocenia aspekty kobiecego układu rozrodczego, życia seksualnego i dolegliwości spowodowane miejscowym leczeniem; ma współczynnik Alfa Cronbacha na poziomie 72%-82%; wadą jest to, że kwestionariusz ten musi być samooceny, a większość naszych pacjentów wymaga pomocy ze względu na fakt, że 80% naszej populacji ma niepełne wykształcenie podstawowe.

Podstawowe pomiary zostaną wykonane przed chemioterapią w cyklu 3, a następnie w cyklu 6 chemioterapii pierwszego rzutu. W przypadku chemioterapii drugiej linii pomiary będą wykonywane na początku chemioterapii drugiej linii oraz w cyklach 3 i 6 tej chemioterapii.

Podczas obserwacji Kwestionariusze QLQ 30 i CX 24 będą wypełniane co 6 miesięcy przez pierwsze dwa lata, a następnie corocznie do ukończenia 5 lat.

KONTROLA Wizyty kontrolne po zakończeniu badania będą odbywać się co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata; co 4 miesiące w trzecim roku; co 6 miesięcy w następnym roku, a później co roku lub do wystąpienia progresji.

Informacje zbierane w tym okresie będą następujące:

Ograniczona historia kliniczna i badanie fizykalne; ocena stanu sprawności, w tym pomiary masy i zmian guza w przypadku zmian, które można zmierzyć w badaniu fizykalnym lub badaniach obrazowych: BH, QS, PFH; data nawrotu, progresji lub nawrotu.

Czynność serca będzie oceniana za pomocą MUGA co 6 miesięcy w pierwszym roku, a później raz w roku.

Ocena kwestionariuszy QLQ-30 i Cx24 będzie dokonywana co 6 miesięcy w okresie obserwacji i przez pierwsze 2 lata, a następnie corocznie do 5 lat.

Procedura zaślepiania i metody otwierania i dostępu do leczenia kodem. Główny badacz kliniczny jest ostateczną osobą odpowiedzialną za należytą uwagę pacjenta i to on zdecyduje, czy pacjent powinien kontynuować badane leczenie w przypadku wystąpienia zdarzenia niepożądanego zagrażającego życiu pacjenta.

W każdym ośrodku klinicznym naukowiec lub osoba farmaceutyczna odpowiedzialna za instytucję otrzyma zapieczętowane koperty z informacją o leczeniu, jakie otrzymuje każdy pacjent. Jeśli pacjent wymaga leczenia klinicznego ze względu na występowanie poważnych lub nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych związanych z badanym produktem i w przypadku których wymagana jest wiedza o leczeniu, jakie pacjent otrzymuje, koperty dotyczące randomizacji zostaną otwarte.

Otwarcie koperty randomizacji będzie uzasadnione tylko wtedy, gdy wystąpi poważne lub nieoczekiwane zdarzenie niepożądane. W takim przypadku zastosowaną procedurę i wyjaśnienia dotyczące tej procedury należy odnotować w historii klinicznej pacjenta.

Zapieczętowane koperty zawierające leczenie przypisane każdemu pacjentowi zostaną przygotowane przez wyznaczoną osobę w Departamencie ds. Regulacji CIM, która również oznaczy fiolki w oparciu o losowo wybraną listę określającą leczenie, jakie otrzymuje każdy pacjent.