Associazione di nimotuzumab cisplatino-vinorelbina nella chemioterapia di prima linea nel carcinoma cervicale ricorrente-persistente

Obiettivi specifici

1. Determinare la sopravvivenza globale dei pazienti trattati con mAb Nimotuzumab hR3 in pazienti con tumori cervicali di origine epiteliale recidivanti dal trattamento di prima linea.
2. Per determinare la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti trattati con mAb Nimotuzumab hR3 per tumori cervicali di origine epiteliale in caso di recidiva dal trattamento di prima linea.
3. Determinare la risposta antitumorale di mAb Nimotuzumab hR3 in pazienti con tumori cervicali di origine epiteliale recidivanti dal trattamento di prima linea.
4. Determinare il tempo di progressione dei pazienti con tumori cervicali di origine epiteliale recidivanti dal trattamento di prima linea che sono stati trattati con mAb Nimotuzumab hR3 in combinazione con chemioterapia.
5. Valutare la sicurezza di mAb Nimotuzumab hR3 nel trattamento di pazienti con tumori cervicali di origine epiteliale recidivanti dal trattamento di prima linea in combinazione con chemioterapia con cisplatino/vinorelbina.
6. Valutare la comparsa della risposta HAMA nei pazienti trattati con mAb Nimotuzumab hR3.
7. Valutare la diminuzione dei sintomi associati in pazienti con tumori cervicali di origine epiteliale in recidiva trattati con mAb Nimotuzumab hR3.
8. Per valutare la qualità della vita di entrambi i gruppi utilizzando questionari QLQ C-30 e QLQ CX 24 per i pazienti con cancro cervicale (Vedi appendici).
9. Valutare la tossicità utilizzando i criteri di tossicità V3.
10. Per valutare la tossicità cardiaca attraverso MUGA o USG cardiaco in entrambi i gruppi.
11. Per motivi di fattibilità sarà condotto un MUGA e Rs MG solo in pazienti messicani per valutare la loro funzione cardiaca al fine di confrontare entrambi gli studi prima e dopo la valutazione clinica

Quando possibile, il ricercatore deve eseguire una biopsia pre-trattamento per valutare l'espressione di EGF-R e le sue caratteristiche utilizzando tecniche immunoistochimiche. L'espressione di EGFR non costituirà un criterio di inclusione in questo studio, ma sarà correlata retrospettivamente con la risposta clinica antitumorale di quei pazienti sui quali è stata eseguita una biopsia pre-trattamento.

Verrà applicato un test QLQ-c30v3 che ha la caratteristica di valutare l'impatto della malattia e del suo trattamento sul funzionamento del paziente in ambito fisico, psicologico e sociale. Il Questionario QLQ Cx24 è uno strumento specifico per misurare la qualità della vita nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina attraverso diverse fasi cliniche.

TRATTAMENTO

FASE DI INDUZIONE:

Nimotuzumab 200 mg mAb verrà somministrato una volta alla settimana (12 settimane) in combinazione con una chemioterapia a base di platino (cisplatino/vinorelbina) in cicli somministrati ogni 21 giorni (fino a 6). Entrambe le terapie saranno somministrate per via endovenosa. La risposta sarà valutata dopo il terzo ciclo di chemioterapia + mAb vs placebo attraverso esame fisico, CAR o risonanza magnetica. SE VI È UNA RISPOSTA PARZIALE O UNA MALATTIA STABILE in linea con RECIST, il paziente deve continuare il trattamento pianificato fino al completamento del 6° ciclo CT + mAb vs placebo. In caso di PROGRESSIONE, dovrebbe essere preso in considerazione un altro schema di trattamento secondo i criteri del ricercatore. Dopo il 6° ciclo di chemioterapia + mAb rispetto al placebo, il paziente deve essere nuovamente valutato dopo 28 giorni mediante esame obiettivo, risonanza magnetica e TAC per misurare le lesioni e in base ai criteri RECIST. La valutazione del sesto ciclo si baserà sulle lesioni target basali misurate all'inizio dello studio. SE SI STABILISCE UNA MALATTIA STABILE O UNA RISPOSTA ANTITUMORALE il paziente continuerà alla successiva fase di studio pianificata. In caso di PROGRESSIONE, deve essere presa in considerazione una chemioterapia di seconda linea. Durante la valutazione della chemioterapia di seconda linea, verrà mantenuta la somministrazione di nimotuzumab ogni 14 giorni

TERAPIA DI FOLLOW-UP:

In caso di MALATTIA STABILE o RISPOSTA ANTITUMORALE (completa o parziale), verrà mantenuta una dose di mAb hR3 vs Placebo ogni 14 giorni senza chemioterapia dopo questa fase di concomitanza fino a quando il paziente non mostra progressione. mAb Nimotuzumab hR3 sarà somministrato per via endovenosa in una soluzione salina da 250 mL in 30 min. infusione ambulatoriale. Dopo la somministrazione del farmaco, il paziente deve rimanere nell'istituzione sanitaria per almeno 4 ore al fine di garantire l'immediato rilevamento delle reazioni avverse e il relativo trattamento appropriato.

VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

La sopravvivenza del paziente sarà determinata dal momento dell'inclusione fino alla morte, per due anni.

Il successo terapeutico sarà considerato avvenuto quando il paziente sopravvive più di 10,5 mesi nel ramo trattato con Nimotuzumab mAb, o quando la differenza tra i due gruppi non è inferiore a 4 mesi e quella del gruppo mAb non è superiore a 10,5 mesi.

Il fallimento terapeutico sarà considerato verificatosi quando il paziente non sopravvive ai 6,5 mesi abitualmente riportati in letteratura, che è la sopravvivenza mediana dei pazienti trattati solo con Platinum

CRITERI DI RISPOSTA IMMAGINE:

Verrà effettuata una valutazione delle lesioni bersaglio (risposta completa, risposta parziale, malattia progressiva, malattia stabile)

RISPOSTA DI HAMA CON ELISA

ESPRESSIONE DI EGF-R L'espressione di EGF-R sarà valutata nei campioni di tumori prelevati dai pazienti mediante tecniche immunoistochimiche. L'espressione di EGFR pre-inclusione non costituirà un criterio di inclusione, ma sarà correlata retrospettivamente con la risposta clinica antitumorale.

DETERMINAZIONE DI KRAS, KI 65, P53. La valutazione dei questionari QLQ-30 e Cx24 verrà effettuata nei cicli 3 e 6 della prima linea di chemioterapia e nei cicli 3 e 6 della seconda linea di chemioterapia.

EVENTI AVVERSI Tutti gli eventi avversi durante lo studio saranno documentati nella cartella del paziente e nei moduli di segnalazione di ciascun caso. Ogni evento avverso verrà segnalato includendo la data di inizio, la data di cessazione, la gravità e la possibile relazione con il farmaco studiato (occorrenza e AE, descrizione di AE, intensità di AE, relazione con la vittima, atteggiamento dopo AE)

La gravità degli eventi avversi sarà valutata secondo la seguente tassonomia:

Evento avverso grave (Grado 3): Evento che minaccia la vita del paziente. È richiesto il ricovero in ospedale del paziente con la possibile interruzione del farmaco studiato.

Evento avverso moderato (Grado 2): la paziente richiede un trattamento sintomatico per continuare con le sue abituali attività quotidiane. È necessaria una valutazione più frequente fino alla scomparsa dell'evento avverso.

Evento avverso lieve (grado 1): la paziente può continuare con le sue attività quotidiane e non necessita di trattamento farmacologico complementare.

Caratterizzazione degli eventi avversi Il ricercatore principale valuterà ciascun evento avverso e determinerà la loro relazione con il farmaco in studio in base ai seguenti possibili casi. Registrerà la sua valutazione nel rapporto sugli eventi avversi.

0.- Non correlato L'evento avverso non può essere correlato all'uso del farmaco studiato o non esiste alcuna relazione temporale o causale dell'effetto identificato (diverso dall'uso del farmaco studiato)

1. - Possibilmente correlato Esiste un'associazione temporale o la causa dell'effetto può essere correlata con altre eziologie (cause probabili). La relazione con il farmaco studiato non può essere esclusa.
2. - Probabilmente correlato Esiste un'associazione temporale sebbene vi siano altre cause possibili ma non probabili

La segnalazione degli eventi avversi sarà effettuata come segue:

1. Segnalare al monitor entro e non oltre 24 ore quando un paziente è ancora in fase di studio.
2. Segnalazione di eventi avversi entro 30 giorni dal termine dello studio da parte del paziente.
3. Verrà preparato un riassunto della storia clinica includendo una descrizione dettagliata degli eventi avversi (indipendentemente dal fatto che l'evento avverso possa essere associato o meno al farmaco o alle procedure dello studio).
4. Tutti gli eventi avversi gravi devono essere segnalati al Comitato Etico Istituzionale e all'Ospedale Ospitante della Ricerca
5. Verrà redatto un rapporto sugli eventi avversi utilizzando il formato del Segretariato sanitario

Un rapporto verrà consegnato al monitor per eseguire le azioni pertinenti.

Perché studiare la funzione cardiaca In diverse tossicità, la tossicità cardiaca è stata menzionata in precedenza come uno degli effetti collaterali del trattamento con chemioterapia. In altri studi, in cui è stato studiato un bersaglio molecolare diretto contro la chemioterapia VEG +, ha dimostrato tossicità cardiaca, il che rende necessario considerarlo.

Attualmente, la valutazione della funzione cardiaca avviene attraverso la Medicina Nucleare e si è affermata come un metodo sicuro, efficace ea basso costo. Le misurazioni basali, MUGA ed ECG verranno effettuate prima della chemioterapia nel ciclo 6 della TC di prima linea. In caso di chemioterapia di seconda linea, le misurazioni verranno effettuate nei cicli 3 e 6.

L'importanza della qualità della vita significa: buono stato di salute mentale, fisica e sociale nei pazienti che sopravvivono al cancro (Brunner et al.1995). Le pazienti trattate con radioterapia vs. chirurgia o entrambe, nel carcinoma cervicale avanzato locale, dimostrano di non raggiungere la stessa qualità di vita due anni dopo il trattamento rispetto al gruppo di controllo (Klee et al. 2000, Cull et al. 1993) . L'EORTC ha sviluppato e validato un programma per valutare la qualità della vita dei pazienti affetti da tumore (soprattutto cervicale e mammario) prima e durante il trattamento. Il QLQ-c30v 3 (Holzner et al. 2001, Fayer et al. 2002, Aaronson 1993), ha la caratteristica di valutare l'impatto della malattia e del suo trattamento sul funzionamento del paziente nelle seguenti aree: fisica, psicologica e sociale .

Recentemente, il questionario QLQ Cx 24 (Greimel et al. 2006) è uno strumento specifico per la misurazione della qualità della vita nelle pazienti con carcinoma cervicale, validato dall'EORTC. Ha la capacità di valutare la qualità della vita nelle diverse fasi cliniche; valuta aspetti dell'apparato riproduttivo femminile, della vita sessuale e dei disagi causati dal trattamento locale; ha un coefficiente Cronbach Alfa del 72%-82%; lo svantaggio è che questo questionario deve essere autovalutativo, e la maggior parte dei nostri pazienti deve essere aiutata a causa del fatto che l'80% della nostra popolazione ha un'istruzione primaria incompleta.

Le misurazioni basali verranno effettuate prima della chemioterapia nel ciclo 3, quindi nel ciclo 6 della chemioterapia di prima linea. Nel caso di chemioterapia di seconda linea, le misurazioni verranno effettuate all'inizio della chemioterapia di seconda linea e nei cicli 3 e 6 di tale chemioterapia.

Durante il follow-up, i questionari QLQ 30 e CX 24 saranno preformati ogni 6 mesi durante i primi due anni e successivamente, annualmente fino al completamento dei 5 anni.

FOLLOW-UP Le visite di follow-up post-studio saranno effettuate ogni 3 mesi durante i primi 2 anni; ogni 4 mesi durante il terzo anno; ogni 6 mesi nell'anno successivo, e successivamente, annualmente o fino alla progressione.

Le informazioni raccolte durante tale periodo saranno le seguenti:

Storia clinica ed esame fisico limitati; valutazione dello stato delle prestazioni, comprese le misurazioni del peso e delle lesioni tumorali per lesioni che possono essere misurate attraverso un esame fisico o studi di immagine: BH, QS, PFH; data di recidiva, progressione o recidiva.

La funzione cardiaca sarà valutata con MUGA ogni 6 mesi durante il primo anno e successivamente, annualmente.

La valutazione dei questionari QLQ-30 e Cx24 verrà eseguita ogni 6 mesi durante il follow-up e per i primi due anni, e successivamente, annualmente fino a 5 anni.

Procedura di blinding e modalità di apertura e accesso al trattamento del codice. Il principale ricercatore clinico è l'ultima persona responsabile dell'adeguata attenzione del paziente e determinerà se il paziente deve continuare o meno il trattamento oggetto di ricerca nel caso in cui si manifesti un evento avverso che comporta un rischio per la vita del paziente.

In ogni centro clinico, al ricercatore o al farmaceutico responsabile dell'istituzione verranno fornite buste sigillate che dichiarano il trattamento che ogni paziente sta ricevendo. Se un paziente necessita di una gestione clinica a causa della presenza di eventi avversi gravi o imprevisti correlati al prodotto in studio e per i quali è necessario conoscere il trattamento che il paziente sta ricevendo, verranno aperte le buste di randomizzazione.

L'apertura della busta di randomizzazione sarà giustificata solo in presenza di un evento avverso grave o imprevisto. In tal caso, la procedura seguita e le spiegazioni di tale procedura devono essere registrate nella storia clinica del paziente.

Le buste sigillate contenenti il ​​trattamento assegnato a ciascun paziente saranno preparate dalla persona designata presso il Dipartimento Affari Regolatori CIM e lui/lei etichetterà anche le fiale in base all'elenco randomizzato indicando il trattamento che ogni paziente sta ricevendo.