Combinación de Nimotuzumab Cisplatino-Vinorelbina en Quimioterapia de Primera Línea en Carcinoma de Cuello Uterino Recurrente-Persistente

Objetivos específicos

1. Determinar la supervivencia global de pacientes tratados con mAb Nimotuzumab hR3 en pacientes con tumores de cuello uterino de origen epitelial recidivantes del tratamiento de primera línea.
2. Determinar la supervivencia libre de enfermedad en pacientes tratados con mAb Nimotuzumab hR3 para tumores de cuello uterino de origen epitelial en recaídas del tratamiento de primera línea.
3. Determinar la respuesta antitumoral del mAb Nimotuzumab hR3 en pacientes con tumores de cuello uterino de origen epitelial recidivantes del tratamiento de primera línea.
4. Determinar el tiempo de progresión de pacientes con tumores cervicales de origen epitelial recidivantes del tratamiento de primera línea que fueron tratados con mAb Nimotuzumab hR3 en combinación con quimioterapia.
5. Evaluar la seguridad de mAb Nimotuzumab hR3 en el tratamiento de pacientes con tumores cervicales de origen epitelial que recidivan del tratamiento de primera línea en combinación con quimioterapia con Cisplatino/Vinorelbina.
6. Evaluar la aparición de respuesta HAMA en pacientes tratados con mAb Nimotuzumab hR3.
7. Evaluar la disminución de los síntomas asociados en pacientes con tumores de cuello uterino de origen epitelial en recaída tratados con mAb Nimotuzumab hR3.
8. Evaluar la calidad de vida de ambos grupos mediante los cuestionarios QLQ C-30 y QLQ CX 24 para pacientes con cáncer de cuello uterino (Ver anexos).
9. Evaluar la toxicidad utilizando los criterios de Toxicidad V3.
10. Evaluar la toxicidad cardiaca mediante MUGA o USG cardiaca en ambos grupos.
11. Para fines de factibilidad se realizará un MUGA y Rs MG solo en pacientes mexicanos para evaluar su función cardíaca con el fin de comparar ambos estudios antes y después de la evaluación clínica.

Siempre que sea posible, el investigador realizará una biopsia previa al tratamiento para evaluar la expresión de EGF-R y sus características mediante técnicas inmunohistoquímicas. La expresión de EGFR no constituirá un criterio de inclusión en este ensayo, pero se correlacionará retrospectivamente con la respuesta clínica antitumoral de aquellos pacientes a los que se les haya realizado una biopsia previa al tratamiento.

Se aplicará un test QLQ-c30v3 que tiene la característica de evaluar el impacto de la enfermedad y su tratamiento en el funcionamiento del paciente en las áreas física, psicológica y social. El Cuestionario QLQ Cx24 es un instrumento específico para medir la calidad de vida en pacientes con cáncer de cérvix en diferentes fases clínicas.

TRATAMIENTO

FASE DE INDUCCIÓN:

Se administrarán 200 mg de mAb de nimotuzumab una vez a la semana (12 semanas) en combinación con una quimioterapia basada en platino (cisplatino/vinorelbina) en ciclos administrados cada 21 días (hasta 6). Ambas terapias se administrarán por vía endovenosa. La respuesta se evaluará después del tercer ciclo de quimioterapia + mAb frente a placebo a través de un examen físico, CAR o MRI. SI HAY UNA RESPUESTA PARCIAL O ENFERMEDAD ESTABLE en línea con RECIST, el paciente debe continuar el tratamiento planificado hasta que se complete el ciclo 6 CT + mAb vs placebo. En caso de PROGRESIÓN, se debe considerar otro esquema de tratamiento según criterio del investigador. Después del 6º ciclo de quimioterapia + mAb vs placebo, el paciente debe ser evaluado nuevamente a los 28 días mediante examen físico, resonancia magnética y tomografía computarizada para medir las lesiones y según los criterios RECIST. La evaluación del sexto ciclo se basará en las lesiones diana basales medidas al comienzo del estudio. SI SE ESTABLECE UNA ENFERMEDAD ESTABLE O UNA RESPUESTA ANTITUMORAL, el paciente continuará con la siguiente fase planificada del estudio. En caso de PROGRESIÓN, se debe considerar una quimioterapia de segunda línea. Durante la evaluación de quimioterapia de segunda línea, se mantendrá la administración de Nimotuzumab cada 14 días.

TERAPIA DE SEGUIMIENTO:

En caso de ENFERMEDAD ESTABLE o RESPUESTA ANTITUMORAL (completa o parcial), se mantendrá una dosis de mAb hR3 vs Placebo cada 14 días sin quimioterapia después de esta fase de concomitancia hasta que el paciente muestre progresión. mAb Nimotuzumab hR3 se administrará por vía endovenosa en una solución salina de 250 ml en 30 min. infusión ambulatoria. Luego de la administración del medicamento, el paciente debe permanecer en la institución de salud por lo menos 4 horas para garantizar la detección inmediata de las reacciones adversas y su adecuado tratamiento.

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA

La supervivencia del paciente se determinará desde el momento de la inclusión hasta su muerte, durante dos años.

Se considerará éxito terapéutico cuando el paciente sobreviva más de 10,5 meses en la rama tratada con mAb Nimotuzumab, o cuando la diferencia entre ambos grupos no sea inferior a 4 meses y la del grupo mAb no supere los 10,5 meses.

Se considerará que se ha producido fracaso terapéutico cuando el paciente no sobreviva los 6,5 meses que se reportan habitualmente en la literatura, que es la mediana de supervivencia de los pacientes tratados únicamente con Platino.

CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA IMAGEN:

Se realizará una evaluación de las lesiones diana (respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad progresiva, enfermedad estable)

RESPUESTA HAMA CON ELISA

EXPRESIÓN DE EGF-R Se evaluará la expresión de EGF-R en las muestras de tumores de los pacientes mediante técnicas de inmunohistoquímica. La expresión de EGFR previa a la inclusión no constituirá un criterio de inclusión, pero se correlacionará retrospectivamente con la respuesta clínica antitumoral.

DETERMINACIÓN DE KRAS, KI 65, P53. La evaluación de los cuestionarios QLQ-30 y Cx24 se realizará en los ciclos 3 y 6 de quimioterapia de primera línea, y en los ciclos 3 y 6 de quimioterapia de segunda línea.

EVENTOS ADVERSOS Todos los eventos adversos durante el ensayo serán documentados en el expediente del paciente y en los formularios de reporte de cada caso. Cada evento adverso será informado incluyendo la fecha de inicio, fecha de finalización, gravedad y posible relación con el fármaco estudiado (ocurrencia y EA, descripción de EA, intensidad de EA, relación de bajas, actitud después de EA)

La gravedad de los eventos adversos se evaluará de acuerdo con la siguiente taxonomía:

Evento adverso grave (Grado 3): Evento que pone en peligro la vida del paciente. Se requiere hospitalización del paciente con la posible interrupción del fármaco estudiado.

Evento adverso moderado (Grado 2): La paciente requiere un tratamiento sintomático para continuar con sus actividades diarias habituales. Se requiere una evaluación más frecuente hasta que desaparezca el evento adverso.

Evento adverso leve (Grado 1): La paciente puede continuar con sus actividades diarias y no requiere tratamiento farmacológico complementario.

Caracterización de los Eventos Adversos El investigador principal evaluará cada evento adverso y determinará su relación con el fármaco en estudio de acuerdo a los siguientes casos posibles. Registrará su evaluación en el Informe de Eventos Adversos.

0.- No relacionado El evento adverso no puede estar relacionado con el uso del fármaco estudiado o no existe una relación temporal o causal del efecto identificado (diferente al uso del fármaco estudiado)

1. - Posiblemente relacionado Hay una asociación temporal o la causa del efecto puede estar relacionado con otras etiologías (causas probables). No se puede excluir la relación con el fármaco estudiado.
2. - Probablemente relacionado Hay una asociación temporal aunque hay otras causas posibles pero no probables

El reporte de Eventos Adversos se hará de la siguiente manera:

1. Informe al monitor a más tardar 24 horas cuando un paciente todavía está siendo estudiado.
2. Notificación de evento adverso dentro de los 30 días posteriores a la finalización del estudio por parte del paciente.
3. Se preparará un resumen de la historia clínica que incluya una descripción detallada de los eventos adversos (independientemente de que el evento adverso esté asociado o no al fármaco o procedimientos del estudio).
4. Todo evento adverso grave deberá ser informado al Comité de Ética Institucional y al Hospital Sede de la Investigación.
5. Se realizará un Informe de Eventos Adversos utilizando el formato de la Secretaría de Salud

Se entregará un informe al monitor para que realice las acciones correspondientes.

Por qué estudiar la función cardíaca En diferentes toxicidades, la toxicidad cardíaca se mencionó anteriormente como uno de los efectos secundarios del tratamiento con quimioterapia. En otros estudios, en los que se ha estudiado una diana molecular dirigida contra la quimioterapia VEG+, se ha demostrado toxicidad cardiaca, por lo que es necesario considerarla.

Actualmente, la evaluación de la función cardíaca se realiza a través de la Medicina Nuclear y se ha consolidado como un método seguro, eficaz y de bajo costo. Las mediciones basales, MUGA y ECG se realizarán antes de la quimioterapia en el ciclo 6 de la TC de primera línea. En caso de quimioterapias de segunda línea, las mediciones se realizarán en los ciclos 3 y 6.

La importancia de la calidad de vida significa: buen estado de salud mental, física y social en pacientes que sobreviven al cáncer (Brunner et al.1995). Las pacientes tratadas con radioterapia vs cirugía o ambas, en cáncer de cérvix avanzado local, demuestran que no alcanzan la misma calidad de vida a los dos años del tratamiento en comparación con el grupo control (Klee et al. 2000, Cull et al. 1993) . La EORTC desarrolló y validó un programa para evaluar la calidad de vida de los pacientes que padecen cáncer (sobre todo cáncer de cuello uterino y de mama) antes y durante el tratamiento. El QLQ-c30v 3 (Holzner et al. 2001, Fayer et al. 2002, Aaronson 1993), tiene la característica de evaluar el impacto de la enfermedad y su tratamiento en el funcionamiento del paciente en las siguientes áreas: física, psicológica y social .

Recientemente, el cuestionario QLQ Cx 24 (Greimel et al. 2006) es un instrumento específico para medir la calidad de vida en pacientes con cáncer de cérvix, validado por la EORTC. Tiene la capacidad de evaluar la calidad de vida en diferentes etapas clínicas; evalúa aspectos del aparato reproductor femenino, la vida sexual y las molestias que provoca el tratamiento local; tiene un coeficiente Alfa de Cronbach de 72%-82%; la desventaja es que este cuestionario debe ser autoevaluativo, y la mayoría de nuestros pacientes tienen que ser ayudados debido a que el 80% de nuestra población tiene una educación primaria incompleta.

Las mediciones basales se realizarán antes de la quimioterapia en el ciclo 3, luego en el ciclo 6 de quimioterapia de primera línea. En el caso de quimioterapias de segunda línea, las mediciones se realizarán al inicio de la quimioterapia de segunda línea y en los ciclos 3 y 6 de dicha quimioterapia.

Durante el seguimiento se realizarán los Cuestionarios QLQ 30 y CX 24 cada 6 meses durante los dos primeros años y posteriormente, anualmente hasta completar los 5 años.

SEGUIMIENTO Las visitas de seguimiento post-estudio se realizarán cada 3 meses durante los primeros 2 años; cada 4 meses durante el tercer año; cada 6 meses al año siguiente, y posteriormente, anualmente o hasta progresión.

La información recopilada durante ese período será la siguiente:

Historia clínica y examen físico limitados; evaluación del estado funcional que incluye medidas de peso y lesión tumoral para lesiones que se pueden medir a través de un examen físico o estudios de imágenes: BH, QS, PFH; fecha de recaída, progresión o recurrencia.

La función cardíaca se evaluará con MUGA cada 6 meses durante el primer año y posteriormente, anualmente.

La evaluación de los Cuestionarios QLQ-30 y Cx24 se realizará cada 6 meses durante el seguimiento y durante los dos primeros años, y luego, anualmente hasta los 5 años.

Procedimiento de cegamiento y métodos para el tratamiento de códigos de apertura y acceso. El investigador clínico principal es el responsable último de la adecuada atención del paciente y determinará si el paciente debe continuar o no con el tratamiento en investigación en caso de presentarse un evento adverso que ponga en riesgo su vida.

En cada sitio clínico, se le entregará al investigador o farmacéutico responsable de la institución, sobres sellados que indiquen el tratamiento que está recibiendo cada paciente. Si un paciente necesita manejo clínico por la presencia de eventos adversos severos o inesperados relacionados con el producto en estudio y para los cuales se requiere conocer el tratamiento que está recibiendo el paciente, se abrirán sobres de aleatorización.

Solo se justificará la apertura del sobre de aleatorización cuando se presente un evento adverso severo o inesperado. En ese caso, el procedimiento seguido y las explicaciones del mismo se registrarán en la historia clínica del paciente.

La persona designada en el Departamento de Asuntos Regulatorios de la CIM preparará sobres cerrados que contengan el tratamiento asignado para cada paciente y también etiquetará los viales con base en la lista aleatoria que indica el tratamiento que recibe cada paciente.