Kombinace Nimotuzumab Cisplatina-Vinorelbin v chemoterapii první linie u recidivujícího-perzistujícího karcinomu děložního hrdla

Specifické cíle

1. Stanovit celkové přežití pacientek léčených mAb Nimotuzumab hR3 u pacientek s cervikálními tumory epiteliálního původu relabujícími z léčby první linie.
2. Stanovit přežití bez onemocnění u pacientů léčených mAb Nimotuzumab hR3 pro cervikální nádory epiteliálního původu při relapsu z léčby první linie.
3. Stanovit protinádorovou odpověď mAb Nimotuzumab hR3 u pacientek s cervikálními nádory epiteliálního původu relabujícími z léčby první linie.
4. Stanovit dobu progrese u pacientek s cervikálními tumory epiteliálního původu relabujícími z léčby první linie, které byly léčeny mAb Nimotuzumab hR3 v kombinaci s chemoterapií.
5. Vyhodnotit bezpečnost mAb Nimotuzumab hR3 při léčbě pacientek s cervikálními tumory epiteliálního původu relabujícími z léčby první linie v kombinaci s chemoterapií cisplatina/Vinorelbin.
6. Vyhodnotit výskyt odpovědi HAMA u pacientů léčených mAb Nimotuzumab hR3.
7. Zhodnotit zmírnění přidružených symptomů u pacientek s cervikálními tumory epiteliálního původu v relapsu léčených mAb Nimotuzumab hR3.
8. Zhodnotit kvalitu života obou skupin pomocí dotazníků QLQ C-30 a QLQ CX 24 pro pacientky s karcinomem děložního čípku (viz přílohy).
9. Vyhodnotit toxicitu pomocí kritérií toxicity V3.
10. Vyhodnotit srdeční toxicitu pomocí MUGA nebo srdečního USG v obou skupinách.
11. Pro účely proveditelnosti bude MUGA a Rs MG prováděno pouze u mexických pacientů, aby se vyhodnotila jejich srdeční funkce, aby bylo možné porovnat obě studie před a po klinickém hodnocení

Kdykoli je to možné, výzkumník provede biopsii před léčbou k posouzení exprese EGF-R a jeho charakteristik pomocí imunohistochemických technik. Exprese EGFR nebude v této studii tvořit vstupní kritérium, ale bude retrospektivně korelována s protinádorovou klinickou odpovědí těch pacientů, u kterých byla provedena biopsie před léčbou.

Bude aplikován test QLQ-c30v3, který má charakteristiku hodnocení dopadu onemocnění a jeho léčby na fungování pacienta v oblasti fyzické, psychické a sociální. Dotazník QLQ Cx24 je specifický nástroj pro měření kvality života pacientek s rakovinou děložního čípku v různých klinických fázích.

LÉČBA

INDUKČNÍ FÁZE:

200 mg mAb Nimotuzumab bude podáván jednou týdně (12 týdnů) v kombinaci s chemoterapií na bázi Platiny (cisplatina/Vinorelbin) v cyklech podávaných každých 21 dní (až 6). Obě terapie budou podávány endovenózně. Odpověď bude hodnocena po 3. cyklu chemoterapie + mAb vs. placebo pomocí fyzikálního vyšetření, CAR nebo MRI. POKUD JE ČÁSTEČNÁ ODPOVĚĎ NEBO STABILNÍ ONEMOCNĚNÍ v souladu s RECIST, pacient musí pokračovat v plánované léčbě, dokud není dokončen 6. cyklus CT + mAb vs. V případě PROGRESE by mělo být zváženo jiné schéma léčby podle kritérií výzkumníka. Po 6. chemoterapii + mAb vs. placebo by měl být pacient znovu posouzen po 28 dnech pomocí fyzikálního vyšetření, MRI a CAT pro měření lézí a podle kritérií RECIST. Hodnocení 6. cyklu bude založeno na bazálních cílových lézích měřených na začátku studie. POKUD JE STANOVENO STABILNÍ ONEMOCNĚNÍ NEBO PROTINÁDOROVÁ ODPOVĚĎ, pacient bude pokračovat do další plánované fáze studie. V případě PROGRESE by měla být zvážena chemoterapie druhé linie. Během hodnocení chemoterapie druhé linie bude zachováno podávání nimotuzumabu každých 14 dní

NÁSLEDNÁ TERAPIE:

V případě STABILNÍHO ONEMOCNĚNÍ nebo PROTINÁDOROVÉ ODPOVĚDI (úplné nebo částečné) bude dávka mAb hR3 vs. Placebo udržována každých 14 dní bez chemoterapie po této souběžné fázi, dokud pacient nevykazuje progresi. mAb Nimotuzumab hR3 bude podáván endovenně ve 250 ml fyziologického roztoku za 30 minut. infuzní ambulantní. Po podání léku by měl pacient zůstat ve zdravotnickém zařízení alespoň 4 hodiny, aby byla zaručena okamžitá detekce nežádoucích účinků a jejich vhodná léčba.

HODNOCENÍ ODPOVĚDI

Přežití pacienta bude stanoveno od okamžiku zařazení do úmrtí, po dobu dvou let.

Terapeutický úspěch bude považován za dosažený, když pacient přežije déle než 10,5 měsíce v větvi léčené mAb Nimotuzumabem, nebo když rozdíl mezi oběma skupinami není menší než 4 měsíce a rozdíl ve skupině s mAb není větší než 10,5 měsíce.

Terapeutické selhání bude považováno za nastalé, když pacient nepřežije 6,5 měsíce, které jsou obvykle uváděny v literatuře, což je medián přežití pacientů léčených pouze platinou.

KRITÉRIA OBRÁZKOVÉ ODPOVĚDI:

Bude provedeno hodnocení cílových lézí (kompletní odpověď, částečná odpověď, progresivní onemocnění, stabilní onemocnění)

ODPOVĚĎ HAMA S ELISA

EXPRESE EGF-R Exprese EGF-R bude hodnocena ve vzorcích nádorů od pacientů pomocí imunohistochemických technik. Preinkluzní exprese EGFR nebude tvořit inkluzní kritérium, ale bude retrospektivně korelována s protinádorovou klinickou odpovědí.

STANOVENÍ KRAS, KI 65, P53. Vyhodnocení dotazníků QLQ-30 a Cx24 bude provedeno v cyklech 3 a 6 první linie chemoterapie a ve 3. a 6. cyklu druhé linie chemoterapie.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Všechny nežádoucí příhody během studie budou zdokumentovány v dokumentaci pacienta a ve formulářích hlášení každého případu. Každá nežádoucí příhoda bude hlášena včetně data stratu, data ukončení, závažnosti a možné souvislosti se studovaným lékem (výskyt a AE, popis AE, intenzita AE, vztah mezi obětmi, postoj po AE)

Závažnost nežádoucích účinků bude hodnocena podle následující taxonomie:

Závažná nežádoucí příhoda (3. stupeň): Událost, která ohrožuje život pacienta. Je nutná hospitalizace pacienta s možným přerušením podávání studovaného léku.

Středně závažná nežádoucí příhoda (2. stupeň): Pacientka vyžaduje symptomatickou léčbu, aby mohla pokračovat ve svých obvyklých každodenních činnostech. Je vyžadováno častější hodnocení, dokud nežádoucí účinky nezmizí.

Mírný nežádoucí účinek (1. stupeň): Pacientka může pokračovat ve svých každodenních aktivitách a nevyžaduje doplňkovou farmakologickou léčbu.

Charakterizace nežádoucích příhod Hlavní výzkumník vyhodnotí každou nežádoucí příhodu a určí jejich vztah ke studovanému léku podle následujících možných případů. Své hodnocení zaznamená do Hlášení o nežádoucí události.

0.- Nesouvisející Nežádoucí událost nemůže souviset s užitím zkoumaného léku nebo neexistuje žádná časová či příčinná souvislost identifikovaného účinku (jiná než použití zkoumaného léku)

1. - Možná souvislost Existuje dočasná souvislost nebo příčina účinku může souviset s jinými etiologiemi (pravděpodobné příčiny). Souvislost se zkoumaným lékem nelze vyloučit.
2. - Pravděpodobně související Existuje dočasná souvislost, ačkoli existují další možné, ale ne pravděpodobné příčiny

Hlášení nežádoucích příhod bude provedeno následovně:

1. Nahlaste monitoru nejpozději do 24 hodin, kdy je pacient stále studován.
2. Hlášení nežádoucí příhody do 30 dnů, kdy pacient dokončil studii.
3. Bude připraven souhrn klinické anamnézy včetně podrobného popisu nežádoucích účinků (bez ohledu na to, zda nežádoucí účinek může či nemusí souviset s lékem nebo postupy studie).
4. Všechny závažné nežádoucí příhody musí být hlášeny institucionálnímu etickému výboru a výzkumné hostitelské nemocnici
5. Zpráva o nežádoucích příhodách bude vypracována pomocí formátu sekretariátu zdraví

Monitoru bude doručena zpráva, aby provedl příslušné akce.

Proč studovat srdeční funkce U různých toxicit byla srdeční toxicita zmíněna dříve jako jeden z vedlejších účinků léčby chemoterapií. V jiných studiích, ve kterých byl studován molekulární cíl namířený proti chemoterapii VEG+, prokázal kardiální toxicitu, a proto je nutné o něm uvažovat.

V současné době se hodnocení srdeční funkce provádí prostřednictvím nukleární medicíny a bylo zavedeno jako bezpečná, účinná a nízkonákladová metoda. Bazální, MUGA a EKG měření budou provedena před chemoterapií v cyklu 6 CT první linie. V případě chemoterapií druhé linie budou měření prováděna v cyklech 3 a 6.

Význam kvality života znamená: dobrý stav duševního, fyzického a sociálního zdraví u pacientů, kteří rakovinu přežijí (Brunner et al.1995). Pacientky léčené radioterapií vs. operací nebo obojím u lokálního pokročilého karcinomu děložního hrdla prokazují, že nedosahují stejné kvality života dva roky po léčbě ve srovnání s kontrolní skupinou (Klee et al. 2000, Cull et al. 1993). . EORTC vyvinulo a ověřilo program s cílem vyhodnotit kvalitu života pacientek, které trpí rakovinou (především rakovinou děložního čípku a prsu) před a během léčby. QLQ-c30v 3 (Holzner et al. 2001, Fayer et al. 2002, Aaronson 1993) má charakteristiku hodnocení dopadu nemoci a její léčby na fungování pacienta v následujících oblastech: fyzické, psychické a sociální .

V poslední době je specifickým nástrojem pro měření kvality života u pacientek s karcinomem děložního čípku dotazník QLQ Cx 24 (Greimel et al. 2006), validovaný EORTC. Má schopnost hodnotit kvalitu života v různých klinických stádiích; hodnotí aspekty ženského reprodukčního systému, sexuální život a nepohodlí způsobené lokální léčbou; má koeficient Cronbach Alfa 72 %-82 %; nevýhodou je, že tento dotazník musí být autoevaluační a většině našich pacientů je třeba pomoci, protože 80 % naší populace má neukončené základní vzdělání.

Bazální měření se provedou před chemoterapií v cyklu 3, poté v cyklu 6 chemoterapie první linie. V případě chemoterapií druhé linie budou měření provedena na začátku druhé linie chemoterapie a v cyklech 3 a 6 takové chemoterapie.

Během sledování se budou dotazníky QLQ 30 a CX 24 provádět každých 6 měsíců během prvních dvou let a poté každoročně až do dokončení 5 let.

NÁSLEDNÉ KONTROLY Následné návštěvy po studiu se budou provádět každé 3 měsíce během prvních 2 let; každé 4 měsíce během třetího roku; každých 6 měsíců v následujícím roce a později ročně nebo do progrese.

Informace shromážděné během tohoto období budou následující:

Omezená klinická anamnéza a fyzikální vyšetření; hodnocení stavu výkonnosti včetně měření hmotnosti a nádorových lézí pro léze, které lze měřit pomocí fyzikálního vyšetření nebo obrazových studií: BH, QS, PFH; datum relapsu, progrese nebo recidivy.

Srdeční funkce bude hodnocena pomocí MUGA každých 6 měsíců během prvního roku a později každoročně.

Vyhodnocení dotazníků QLQ-30 a Cx24 bude prováděno každých 6 měsíců během sledování a po dobu prvních dvou let a poté každoročně až po dobu 5 let.

Zaslepený postup a metody pro otevření a přístup ke zpracování kódu. Hlavní klinický výzkumník je konečnou osobou odpovědnou za náležitou pozornost pacienta a rozhodne, zda má pacient pokračovat ve zkoumané léčbě či nikoli v případě, že se objeví nežádoucí příhoda ohrožující život pacienta.

V každém klinickém pracovišti bude výzkumník nebo farmaceut odpovědný za instituci vybaven zapečetěnými obálkami s uvedením léčby, kterou každý pacient dostává. Pokud pacient potřebuje klinickou péči z důvodu přítomnosti závažných nebo neočekávaných nežádoucích příhod souvisejících se zkoumaným přípravkem, u kterých je nutné vědět, že léčený pacient dostává, budou otevřeny obálky pro randomizaci.

Otevření randomizační obálky bude oprávněné pouze v případě, že dojde k závažné nebo neočekávané nežádoucí události. V takovém případě musí být do klinické anamnézy pacienta zaznamenán dodržovaný postup a vysvětlení tohoto postupu.

Zapečetěné obálky obsahující léčbu přidělenou pro každého pacienta připraví určená osoba na oddělení regulačních záležitostí CIM a také označí lahvičky na základě randomizovaného seznamu s uvedením léčby, kterou každý pacient dostává.